[發明專利]1,4-二羥基-6-甲基-2-吡啶酮類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201210090737.8
• 申請日: 2012-03-28
• 公開（公告）號: CN103360308A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 孫偉新;方正
• 申請（專利權）人: 孫偉新;方正
• 主分類號: C07D213/89
• 分類號: C07D213/89;A61K31/4412;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及1，4-二羥基-6-甲基-2-吡啶酮類化合物及其制備方法和其在抗細菌、真菌方面的應用。?

背景技術：

吡啶酮類化合物具有優異的抗菌力和寬的抗菌譜，其中諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星作為抗感染藥物目前在臨床被廣泛應用。同時，隨著抗生素的濫用，多數細菌、真菌對目前的抗生素產生的抗藥性，有的細菌還產生了多重抗藥性，甚至還出現了對絕大多數抗生素均有抗藥性的“超級細菌”。1-羥基吡啶酮是一類廣譜抗真菌感染活性化合物，同時能抗細菌性皮膚感染，其中上市的環吡酮、吡羅克酮、利洛吡司等藥物作為非咪唑類廣譜抗真菌藥物已用于臨床，該類藥物主要通過改變真菌細胞膜的完整性，引起細胞內物質外流，并阻斷蛋白質前體物質的攝取而導致其死亡，它具有強滲透力，能直達被感染皮膚深部，并能抵御絕大多數病原菌霉菌，包括皮膚真菌、白色念珠菌以及多種非病原性霉菌和革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌等。因其具有高效、廣譜、安全、滲透力強及對破損皮膚無影響等優點，是比較理想的廣譜抗菌藥。但這些藥物在腸道吸收、代謝穩定性差及一定的副作用，特別是光毒性、細胞毒性等方面還不能令人滿意。因此積極開發新型抗菌藥或從天然藥物中尋找“抗生素替代品”以克服上述藥物不足，并具有良好的抗菌力和寬的抗菌譜新型化合物研究成了目前國內外研究的熱點和難點。?

發明內容

本發明提供具有如下結構式(I)的1，4-二羥基-6-甲基-2-吡啶酮類新型化合物，該類化合物對細菌和真菌具有良好抗菌活性。?

式(I)中R為C₁-C₈的烴基或C₁-C₈的鹵代烴基。?

以下是對本發明進行詳細描述。?

本發明提供了上述結構式(I)的1，4-二羥基-6-甲基-2-吡啶酮類新型化合物中，R表示C₁-C₈的烴基或C₁-C₈的鹵代烴基，其中C₁-C₈的烴基包括C₁-C₈直鏈或支鏈的烷基、直鏈或支鏈的烯基、直鏈或支鏈的炔基；其中鹵素包括氟、氯、溴。?

上述R所示的取代基，其中優選的取代基包括CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH(CF₃)₂、CH₂CH₂C(CH₃)₃、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂C≡CH、CH＝CHC≡CH。?

本發明提供的上述結構式(I)的1，4-二羥基-6-甲基-2-吡啶酮類新型化合物可以以鹽的形式存在，包括酸加成鹽、堿加成鹽以及與硼化合物形成的螯合物。作為酸加成鹽的例子，可有(1)與鹽酸或硫酸等的無機酸的鹽；(2)甲酸、檸檬酸、三氯乙酸、富馬酸或馬來酸等的有機羧酸鹽；(3)甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸等的磺酸鹽。作為堿加成鹽的例子，可有(1)鈉、鉀、鎂、鈣等堿金屬的鹽；(2)銨鹽；(3)三甲胺、三乙胺、吡啶、二乙?胺、羥基胺、乙醇胺、哌啶、嗎啉、哌嗪、環己胺、芐胺等含氮原子的有機堿的鹽。?

本發明的1，4-二羥基-6-甲基-2-吡啶酮類新型化合物或其鹽不僅可以未溶劑化的形式存在，也可以水合物或溶劑化物的形式存在。因此，本發明的化合物包括其所有的結晶型以及水合物或溶劑化物。另外，該類化合物或其鹽可以光學活性體存在，這些光學活性體也可以包括在本發明的化合物中。進一步，它們還可以以不同的立體異構體的形式存在，所以這些立體異構體也包括在本發明的化合物中。?

上述結構式(I)的本發明1，4-二羥基-6-甲基-2-吡啶酮類化合物，可以根據取代基的不同，通過任何適當的方法來制造。?