[發(fā)明專利]一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210083247.5
• 申請日: 2012-03-27
• 公開（公告）號: CN102552156A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐星;關(guān)婷婷;張宇;何海冰;王亞軒
• 申請（專利權(quán)）人: 西安德天藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/127;A61K31/4422;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/06
• 代理公司: 西安創(chuàng)知專利事務(wù)所 61213
• 代理人: 譚文琰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)

尼莫地平(Nimodipine，NMD)是第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，二十世紀(jì)八十年代由德國拜耳公司合成，其結(jié)構(gòu)式如下：

尼莫地平可以選擇性作用于鈣通道，特異性地與有關(guān)受體可逆結(jié)合，調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)鈣離子濃度，引起平滑肌松弛，逆轉(zhuǎn)血管痙攣，改善血液供應(yīng)。由于尼莫地平為脂溶性藥物，可以通過血腦屏障，因此能保護(hù)腦細(xì)胞，提高其對缺氧的耐受性。臨床常用于缺血性腦血管病，蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、腦中風(fēng)和偏頭疼等癥，還可改善記憶力等。

尼莫地平耐受性好，副作用小，但存在嚴(yán)重的肝臟首過效應(yīng)，口服生物利用度低，因此臨床上廣泛使用的是其注射液。尼莫地平水溶性差，注射液中含有高濃度的乙醇，使用時用葡萄糖或生理鹽水稀釋，有時會析出沉淀，且乙醇對血管有刺激性，因此開發(fā)高效、低毒和穩(wěn)定的尼莫地平新劑型，具有重要的意義。

固體脂質(zhì)納米粒在結(jié)構(gòu)上與脂質(zhì)體相類似，脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。其在結(jié)構(gòu)上說，具有中間的內(nèi)水相，可以包載水溶性藥物，屬于空心結(jié)構(gòu)。而固體脂質(zhì)納米粒是以固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)上說，其屬于實心結(jié)構(gòu)，更易包載脂溶性藥物。

CN1418626A公開的尼莫地平納米脂質(zhì)體制備技術(shù)所制備的脂質(zhì)體，盡管有著較好的安全性和生物相容性及跨膜性，但其穩(wěn)定性不是很好，用該方法制備的脂質(zhì)體的粒徑也偏大。CN1554340A提供了一種具有良好腦部靶向的尼莫地平納米脂質(zhì)體及其前體凍干組合物，其平均粒徑在100nm以下，但卻沒有給出凍干組合物復(fù)溶后的粒徑變化情況及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。而凍干后的質(zhì)量評價是凍干制劑的重要衡量指標(biāo)。CN1903173A公開了一種尼莫地平納米粒的其制備方法，其載藥量和穩(wěn)定性尚可，但粒徑較大，復(fù)溶后的平均粒徑在0.3μm以下，較大的粒徑將不利于腦靶向也不利于靜脈給藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定的可供臨床應(yīng)用的尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒。該凍干固體脂質(zhì)納米粒復(fù)溶后狀態(tài)良好，其理化性質(zhì)符合靜脈注射用要求，同時提高了患者順應(yīng)性，適于臨床應(yīng)用。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，由固體脂質(zhì)納米粒溶液與凍干保護(hù)劑混合后凍干制成，每100mL固體脂質(zhì)納米粒溶液中加入20g～40g凍干保護(hù)劑；100mL所述固體脂質(zhì)納米粒溶液由以下原料制成：尼莫地平2mg～20mg，磷脂0.5g～4g，膽固醇硫酸鈉鹽0g～0.2g，丙二醇嵌段聚醚0.02g～0.4g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護(hù)劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種或幾種。

上述的一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，100mL所述固體脂質(zhì)納米粒溶液由以下原料制成：尼莫地平20mg，磷脂2g，膽固醇硫酸鈉鹽0.1g，丙二醇嵌段聚醚0.2g，余量為磷酸鹽緩沖溶液。

上述的一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，所述磷脂為注射級蛋黃卵磷脂PL-100M；所述丙二醇嵌段聚醚為丙二醇嵌段聚醚F-68。

上述的一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，所述凍干保護(hù)劑為甘露醇和海藻糖，甘露醇和海藻糖的質(zhì)量比為1∶2。

上述的一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，每100mL固體脂質(zhì)納米粒溶液中加入30g的甘露醇和海藻糖。

另外，本發(fā)明還提供了上述尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

步驟一、分別稱取尼莫地平、磷脂和膽固醇硫酸鈉鹽，將稱取的尼莫地平、磷脂和膽固醇硫酸鈉鹽混合后在磁力攪拌下加熱溶解，得到均一油相；

步驟二、稱取丙二醇嵌段聚醚并將稱取的丙二醇嵌段聚醚溶解于pH值為6.5～7.5的磷酸鹽緩沖溶液中，得到水相；

步驟三、將步驟二中所述水相加熱至與步驟一中所述油相溫度相同，然后在攪拌條件下將加熱后的水相滴入步驟一中所述油相中，分散得到初乳；

步驟四、將步驟三中所述初乳用pH值為6.5～7.5的磷酸鹽緩沖溶液定容，然后超聲分散，冷卻后超濾滅菌，得到固體脂質(zhì)納米粒溶液；

步驟五、稱取凍干保護(hù)劑并將稱取的凍干保護(hù)劑溶解于步驟四中所述固體脂質(zhì)納米粒溶液中，分裝，凍干，得到尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒。

上述的方法，步驟一中所述加熱的溫度為60℃。