[發明專利]噻吩并吡啶類α-胺基芐基膦酸酯、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201210083117.1
• 申請日: 2012-03-27
• 公開（公告）號: CN102731574A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 楊日芳;李錦;徐璇;蘇瑞斌;劉瑩;吳寧;惲榴紅
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/12;A61P9/04;A61P1/16;A61P3/10;A61P7/06;A61P25/00;A61P11/00;A61P3/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉海羅

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種噻吩并吡啶類α-胺基芐基膦酸酯、其制備方法及用途。本發明還涉及該化合物的藥物組合物。

背景技術

動脈粥樣硬化是以富含脂肪的斑塊在大動脈壁聚積為特征的系統疾病，是心腦血管病的主要病理基礎，其主要臨床表現是心肌梗塞、中風和外周血管疾病，并且常伴有高血壓、高膽固醇血癥或糖尿病等病癥。

目前臨床上常用抗動脈粥樣硬化藥物有調血脂藥(如貝特類藥物)、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑(如他汀類藥物)、膽固醇及膽汁酸吸收抑制劑(如考來烯胺)、血管內皮細胞及內皮素受體拮抗劑(如硫酸黏多糖類的低分子量肝素)、抗血小板與纖維蛋白原溶解藥(如阿司匹林)、膽固醇合成抑制劑等等，其中口服抗血小板藥物在治療急性冠脈綜合征，尤其是在預防已接受經皮冠脈干預術后患者的動脈粥樣硬化性血栓形成事件方面起著重要作用。噻吩并吡啶類藥物是可替代阿司匹林用于血小板抑制的第一類口服藥物，是目前抗動脈粥樣硬化的主流藥物。然而現有的噻吩并吡啶類藥物，普遍存在著個體差異大、嚴重大出血的風險，因而影響了它們在臨床上的廣泛應用。

隨著對動脈粥樣硬化致病機制的不斷研究，發現血管內皮細胞功能的損傷和紊亂是導致動脈粥樣硬化的主要原因，血管內皮細胞能合成諸多活性因子而調節血管張力、血小板功能、凝血和纖溶活性等，是多種心血管疾病的致病因素的致病靶點。血管內皮細胞上存在可被乙酞膽堿(ACh)激活的蛋白，以ACh誘導的內皮依賴的血管舒張反應性降低為特征的血管內皮細胞功能紊亂現象存在于高血壓、冠心病、充血性心衰、衰老、缺血及慢性吸煙等疾病狀態中。

楊日芳等在前期的研究中設計合成了一系列的α-胺基膦酸衍生物，并發現α-胺基膦酸衍生物具有調節血管內皮細胞功能的作用，可用于動脈粥樣硬化及血栓等疾病的防治(分別如PPVP和DMHPPP)，PPVP抗動脈粥樣硬化與DMHPPP抗血栓的效價較好，但各自的效能則不足，限制了它們進一步的應用[楊日芳，汪海，等.ZL01137268.0；汪海，楊日芳，等.ZL01137272.9，ZL01137273.7；趙利枝，楊日芳，等.藥學學報2006，41：342-5；Yang?Rifang，et?al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(12)：3017-3025；Yang?Rifang，et?al.Synthesis?2003，(6)：887-893.]。

現有的心腦血管疾病治療藥物多為血管內皮細胞釋放的某種活性物質的替代或者阻斷治療，或因療效局限或不良反應限制了臨床上的廣泛應用。因此，找到有效調節內皮細胞功能的藥物，是防治心血管疾病的理想策略之一。

發明內容

本發明人經過創造性的勞動和大量的試驗，得到了噻吩并吡啶類α-胺基芐基膦酸酯，并且驚奇地發現，該類化合物能夠有效地抗血小板聚集，并且/或具有保護血管內皮細胞的作用。進一步的合成與研究表明，本發明所包括的衍生物與適當的無機酸或有機酸或與無機堿或有機堿形成的藥用鹽也同樣具有抗血小板聚集和/或血管內皮細胞保護的作用。由此提供了下述發明：

本發明的一個方面涉及式I所示的化合物、其可藥用鹽、其消旋體、其立體異構體、或其溶劑化物，

其中：

R¹選自氫、鹵素、羥基、C_1-8烷氧基、C_1-8烴酰氧基、C_6-10芳酰氧基、巰基、C_1-8烷硫基、C_1-8烴酰硫基、和C_6-10芳酰氧硫基；

R²、R³、R⁴獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-10烴基、C_4-10芳烴基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、一、二或三鹵代C_1-6烷基、氨基、C_1-10烴胺基、C_1-10烴酰氧基、C_6-10芳酰氧基、和C_1-10烴酰胺基；