[發明專利]高含量磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201210081318.8
• 申請日: 2012-03-23
• 公開（公告）號: CN102702253A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 馮虓;唐方強;周志成;陸洋瓊;景桂香;計平
• 申請（專利權）人: 上海龍翔生物醫藥開發有限公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;陳國軍

技術領域

本發明涉及一種高含量磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法。

背景技術

磷酸肌酸二鈉鹽作為一種心肌保護藥，已廣泛用于各類心臟病的預防和治療，其療效高、毒副作用低，其醫療價值居同類藥物之首。目前有關磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法有合成法、生物提取法、酶法。大分子激酶在沒有特異立體結構的磷酸肌酸二鈉鹽的合成中，并未體現其優勢的手性合成或手性誘導，并且反應收率低，總體生產成本高。生物提取法主要以動物肌肉組織為原料，但肌肉組織中磷酸肌酸相對含量偏低，工藝生產難度大。合成法仍是制備外源性磷酸肌酸的主要方法。由于磷酸肌酸二鈉鹽本身的物化特性，目前在國家標準中規定要求其磷酸肌酸鈉按無水計算含量不少于97.0％，作為一種注射用藥盡可能的提高其含量可以大大提高用藥的安全性和有效性，這也是該工藝一直研發的重點。

由于傳統方法采用了可溶性鋇鹽來進行離子交換得到磷酸肌酸二鈉鹽，產品中容易帶入高毒的鋇鹽而存在極大的風險，在后續的改進的生產工藝中，逐漸放棄了鋇鹽的使用，采用更為安全的精制方法得到磷酸肌酸二鈉鹽。但由于磷酸肌酸二鈉鹽本身極性很強，在精制過程中同樣會帶入反應中產生的極性很強的無機鈉鹽和無機磷酸鹽，所以在其制備中即使通過反復精制仍很難得到99％高含量的最終產物磷酸肌酸二鈉鹽，如US3632603，CN101492470A。簡單的針對終產物磷酸肌酸二鈉鹽進行反復精制并不能有效地提高其含量，這也是該藥物一直未能在工業水平獲得高含量的瓶頸所在。此外，有報道采用亞磷酸二芐酯來制備磷酸肌酐中間體，如US3036087A，CN101274943A，但該方法共有四步反應，且最終需要利用貴金屬鈀碳氫化脫去芐基，其操作性不強，生產成本居高不下，難以工業生產。

發明內容

技術問題

為了解決現有技術中存在的問題，本發明的目的是提供一種操作簡單、收率高、成本低、含量達到99％的高含量磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法。

技術方案：

本發明提供了一種高含量磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)采用肌酐和三氯氧磷進行縮合反應，得到肌酐磷酰氯粗品；

(2)將得到的肌酐磷酰氯粗品溶于溶劑A中，攪拌后過濾，然后向濾液中加入溶劑B，析出晶體，得到精制的肌酐磷酰氯；

(3)將精制的肌酐磷酰氯在氫氧化鈉水溶液中水解，得到高含量磷酸肌酸二鈉鹽；

其中，所述溶劑A為鹵代烴；所述溶劑B為脂肪烴。

本發明采用廉價易得的肌酐和三氯氧磷先行制備肌酐磷酰氯中間體，針對該中間體不易純化的特點，采用特定混合溶劑進行精制，除去該中間體產品包裹的原料肌酐和三氯氧磷，再在氫氧化鈉水溶液中水解開環得到磷酸肌酸二鈉鹽粗品，將粗品進行精制即可得到高含量的磷酸肌酸二鈉鹽。在氫氧化鈉水溶液水解開環步驟中，如果該中間體沒有進行特定精制而是直接進行水解開環，殘留的肌酐和大量的三氯氧磷將會直接帶入反應液中，雖然在HPLC檢測中未體現任何影響，但實際反應中會產生磷酸鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉等大量無機鹽。這樣在后續精制中需要反復精制來除去無機鹽，從而影響產品的品質，很難得到高含量的磷酸肌酸二鈉鹽。

有益效果：

本發明采用廉價易得的原料、簡單可行的操作對肌酐磷酰氯中間體進行精制，找到了切實可行的精制溶劑和方法，最大程度地除去了其制備過程中殘留的原料肌酐和三氯氧磷，從而將磷酸肌酸二鈉鹽從常規的97％含量提高到99％含量，大大提高了磷酸肌酸二鈉鹽作為注射用藥的安全性和有效性。另外，由于對肌酐磷酰氯中間體進行了特定方法的精制，所以在后續水解過程中，也避免了離子交換樹脂的使用以及反復多次精制造成的人力物力浪費，大大地降低了生產成本，提高了工藝可操作性。

具體實施方式

以下將詳述本發明。

本發明提供了一種高含量磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法，包括以下步驟：

1.制備肌酐磷酰氯粗品

采用肌酐和三氯氧磷作為起始原料進行縮合，反應完畢，減壓蒸出大部分三氯氧磷(可回收利用)，殘余物加入無水甲苯冷凍析晶，抽濾得到肌酐磷酰氯中間體粗品。

其中，肌酐與三氯氧磷的質量比為1∶30-90。

2.肌酐磷酰氯精制

將得到的肌酐磷酰氯粗品在室溫條件下溶于溶劑A中，室溫攪拌2小時，抽濾，除去不溶物。在冰浴條件下向上述溶液中緩慢滴加溶劑B并不斷攪拌，逐漸析出晶體。抽濾，用溶劑B淋洗，45℃減壓干燥，得肌酐磷酰氯中間體純品。