[發(fā)明專利]托吡酯緩釋藥物組合物、其制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210080716.8
• 申請(qǐng)日: 2012-03-23
• 公開（公告）號(hào): CN102579367A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李松;高春生;鐘武;王玉麗;楊美燕;單利;周辛波;鄭志兵;王曉奎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/7048;A61K47/38;A61K47/32;A61P25/06;A61P25/08;A61P3/10;A61P25/00;A61P25/24;A61P25/18;A61P9/12
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 劉海羅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及托吡酯緩釋藥物組合物、其制備方法及用途。具體地，所述托吡酯緩釋藥物組合物為緩釋微丸。

背景技術(shù)

托吡酯(topiramate)(2，3，4，5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)(如下面的式1所示)，是一個(gè)由FDA于1995年批準(zhǔn)的廣譜神經(jīng)治療劑，臨床上已應(yīng)用多年，用于治療某些癲癇發(fā)作病癥和預(yù)防偏頭痛(E.Faught等(1996)Neurology?46：1684-1690)，還有大量文獻(xiàn)公開了托吡酯在治療糖尿病(US7109174B2和US6362220B1)、神經(jīng)功能障礙(US6908902B2)、抑郁癥(US6627653B2)、精神病(US6620819B2)、頭痛(US6319903B1)和高血壓(US6201010B1)等方面具有很好的療效。

式1

托吡酯為白色晶體粉末，有苦味，易溶于丙酮，氯仿，二甲亞砜和乙醇等有機(jī)溶劑，極易溶于氫氧化鈉或磷酸鈉等pH值為9-10的堿性溶液中，極微溶于水(室溫)，其溶解度只有約9.8mg/mL，其飽和溶液的pH值為6.3(Physician′s?Desk?Reference，56.sup.th?ed.，pp.2590-2595(2002))。

托吡酯具有線性藥物動(dòng)力學(xué)特征，在體內(nèi)可迅速、完全地被機(jī)體吸收。健康受試者口服400mg后，可在2小時(shí)達(dá)到平均血漿峰值濃度(Cmax)。在日劑量100mg-800mg范圍內(nèi)，托吡酯的血藥濃度與劑量呈線性關(guān)系，口服清除率較低(22-36ml/min)，血漿半衰期較長(zhǎng)(19-25h)。在0.5-250μm/ml血漿濃度范圍內(nèi)，托吡酯與人體血漿蛋白結(jié)合率為15-41％，且隨血漿濃度的增大而降低。

目前托吡酯在臨床上使用的劑型有普通片劑和膠囊，其中片劑有4種規(guī)格，分別為25mg、50mg、100mg、和200mg；膠囊劑為分散型膠囊(Sprinkle?Capsules)，規(guī)格有2種，分別為15mg和25mg等，分次口服，劑量需調(diào)整，服藥比較麻煩，患者依從性不高。更重要的是，托吡酯治療窗較窄，因血藥濃度的波動(dòng)經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)的發(fā)生，多數(shù)表現(xiàn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，如，共濟(jì)失調(diào)、注意力受損、意識(shí)模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常等(Physician′s?Desk?Reference，60th?ed.，pp?2538-2447(2006))。

因此，為了提高患者依從性和改善藥物功效，有必要為臨床提供能降低血藥濃度波動(dòng)且一天服藥只需一次的托吡酯的緩控釋劑型。

口服緩控釋制劑，特別是口服緩控釋微丸制劑，因具備“劑量分散”這一技術(shù)特征，使得藥物在胃腸道的分布更加均勻、吸收更加均一，又因服藥次數(shù)的減少使得藥時(shí)曲線更加平緩，降低毒副反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)能夠顯著改善患者依從性，在藥品市場(chǎng)中占有重要地位，深受醫(yī)患者的歡迎。

CN1988889A公開了一種二次粒子制備的緩釋托吡酯制劑，首先采用熔融法制備托吡酯的固體分散體顆粒，再選用緩釋材料與上述固體分散體顆粒通過一步制粒或濕法制粒技術(shù)制備托吡酯的緩釋顆粒，生產(chǎn)成本高，工藝復(fù)雜。

CN102112126A公開了一種與低劑量的速釋苯丁胺聯(lián)合使用治療肥胖癥的低劑量托吡酯的緩釋組合物，該緩釋組合物首先用3.5％w/w的甲基纖維素(Methocel?A15LV，MC)為粘合劑將40％w/w的托吡酯和56.5％w/w的微晶纖維素(AvicelPH102)通過擠出滾圓法制備成托吡酯載藥基質(zhì)核心(即，托吡酯載藥丸芯)，然后用5.47％w/w的乙基纖維素為緩釋衣膜材料和2.39％w/w的Povidone?K30(PVP?K30)為致孔劑包裹托吡酯載藥丸芯，最終形成具有控釋作用的托吡酯小球。

WO2008061226A2公開了一種托吡酯的緩釋小丸，其制備方法為將含有10-20％(w/w)托吡酯和0.5-4％HPMC或其他粘合劑的水分散體采用流化床包衣法在惰性小丸如糖丸表面進(jìn)行載藥，再在以上負(fù)載了托吡酯的小丸表面進(jìn)行控釋包衣，并進(jìn)一步公開了如果惰性小丸粒徑小或者需要獲得高載藥量的小丸，那么就需要高濃度的粘合劑。