[發明專利]抗腫瘤新藥INK128的合成新工藝

無效

• 申請號: 201210078316.3
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN102653540A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: 張福治;余強;丁炬平;張仁延
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗腫瘤新藥的合成工藝，屬醫藥，化工技術領域。

背景技術

近50年的抗腫瘤藥物研究開發工作使腫瘤化療取得相當的進步，特別是使血液系統惡性腫瘤患者生存時間明顯延長，但嚴重威脅人類生命健康的占惡性腫瘤90％以上的實體瘤的治療尚未達到滿意的療效，仍有半數癌癥患者對治療無反應或耐藥而最終導致治療失敗。因此，發現并開發新型抗腫瘤藥物仍然是藥學家所必須面對的十分艱巨而長期的使命與挑戰。隨著分子腫瘤學、分子藥理學的飛速發展使腫瘤本質得以逐步闡明和揭示；大規模快速篩選、組合化學、基因工程等先進技術的發明和應用加速了藥物開發的進程；抗腫瘤藥物的研究與開發已進入一個嶄新的時代，INK128做為治療乳腺腫瘤的特效藥現已進入2期臨床。

發明內容

所述INK128工藝合成路線，即以對甲氧基苯甲酸起始原料經酰化后與丙二睛反應再甲基化與水合肼關環得到3-氨基-5-(4-甲氧苯基)-吡唑-4-睛，結晶純化后與甲酰胺加熱關環得到目標母環，再烷基化，硝化，脫保護，還原，最后與溴化氰關環。

所述如權利要求所述3-氨基-5-(4-甲氧苯基)-吡唑-4-睛的合成。

所述如權利要求所述4-氨基-3-(4-甲氧苯基)嘧啶并1(氫)-吡唑的合成。

所述如權利要求所述4-氨基-3-(4-甲氧苯基)嘧啶并1(異丙基)-吡唑的合成。

所述如權利要求所述4-氨基-3-(4-羥苯基)嘧啶并1(異丙基)-吡唑的合成。

所述如權利要求所述4-氨基-3-(4-羥基-3-硝基苯)嘧啶并1(異丙基)-吡唑的合成。

所述如權利要求所述4-氨基-3-(4-羥基-3-氨基苯)嘧啶并1(異丙基)-吡唑的合成。

上述以對甲氧基苯甲酸為起始原料的化學反應路線如下：

具體實施方式

制備化合物(b)：

起始原料(a)152克(1摩爾)溶解在1.5升二氯甲烷中，加入5毫升DMF后滴加草酰氯254克(2摩爾)在冰水冷卻下，滴畢升至室溫攪拌3小時，旋干得酰氯171克(收率100％)，不用純化直接用于下一步。

制備化合物(c)：

丙二睛66克(1摩爾)溶解在660毫升DMF中，冷卻至0度，分批加入鈉氫(60％純度)44克(1.1摩爾)，加完后室溫反應1小時，冰鹽浴冷卻下滴加上步獲得的酰氯，控溫5度以下，完成后室溫反應過夜，TLC檢測反應完全，反應液倒入1升冰水中，?乙酸乙酯(500毫升)提取三次，合并有機相，水(500毫升)洗，飽和鹽水(500毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到紅色固體170克(收率85％)。

制備化合物(d)：

新制備的化合物(c)150克(0.75摩爾)溶解在1.5升DMF溶液中，冷卻下加入鈉氫(60％純度)33克(0.825摩爾)，加完后室溫攪拌至無氣體生成后滴加碘甲烷127.8克(0.9摩爾)之后室溫反應24小時，反應液倒入1升冰水中，乙酸乙酯(500毫升)提取三次，合并有機相，水(500毫升)洗，飽和鹽水(500毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到紅色油狀物131克(收率82％)。

制備化合物(e)：

上步得到的紅色油狀物107克(0.5摩爾)和58.8克85％水合肼混合溶解在1升乙醇中，升溫回流反應8小時，TLC點板顯示原料反應完全，冷卻，旋干，倒入2升水中，攪拌半小時，過濾，水洗得到土黃色固體75克(收率70％)。

制備化合物(f)：

上步得到的紅色油狀物75克(0.35摩爾)和750毫升甲酰胺混合，氮氣保護下升溫至160度反應8小時，TLC點板顯示原料反應完全，冷卻，反應液倒入2升水中，攪拌半小時，過濾，水洗得到土黃色固體64克(收率76％)。

制備化合物(g)：

上步關環產物72.3克(0.3摩爾)溶解在800毫升DMF中，加入碳酸鉀82.8克(0.6摩爾)，升溫至50度拔氫1小時，降溫至室溫，加入異丙基溴55.4克(0.45摩爾)升溫回流反應8小時，冷卻，反應液倒入1升冰水中，乙酸乙酯(400毫升)提取三次，合并有機相，水(500毫升)洗，飽和鹽水(500毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，用乙酸乙酯重結晶得到米黃色固體55克(收率65％)。

制備化合物(h)：