[發(fā)明專利]一種含磷酸氟達拉濱的膠囊劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210069049.3
• 申請日: 2012-03-15
• 公開（公告）號: CN102525996A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郝貴周;陳小偉
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新時代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/7076;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含磷酸氟達拉濱的膠囊劑及其制備方法。

背景技術(shù)

磷酸氟達拉濱，為抗病毒藥Vidarabine的氟化核苷相似物，具有Ara-C相似的抗腫瘤作用機制，但不被腺苷脫氨酶脫氨滅活。攝入后迅速經(jīng)去磷酸作用生成2-氟阿糖腺苷(F-Ara-A)，后者在細胞內(nèi)經(jīng)磷酸化變成有抗瘤活性的F-Ara-ATP。它可抑制DNA多聚酶、DNA引物酶(Primase)、DNA螺旋酶和核苷酸還原酶，還可摻入腫瘤細胞DNA和RNA鏈，使鏈停止延伸，抑制DNA和RNA的合成。但其精確機制尚須進一步闡明。磷酸氟達拉濱在組織培養(yǎng)和腫瘤動物模型中能抑制許多人體腫瘤，如非霍奇金淋巴瘤，白血病，乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢瘤的生長，在體外還有增強許多抗腫瘤藥物活性的作用。另外，磷酸氟達拉濱聯(lián)用硝酸鎵、阿糖胞苷、米托蒽醌或聯(lián)用Ara-C加順鉑，可增強對腫瘤細胞的殺傷作用，用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的治療。

磷酸氟達拉濱，微溶于水和0.1M鹽酸，幾乎不溶于乙醇。磷酸氟達拉濱目前在國內(nèi)已有進口的注射用無菌粉末用于臨床。由于其合成工藝復(fù)雜，在生產(chǎn)時容易帶入較多的相關(guān)雜質(zhì)，并且在貯存過程中也易發(fā)生降解，產(chǎn)生氟達拉濱(fludarabine)及異鳥嘌呤、2-氟腺嘌呤等雜質(zhì)。

在US?3,903,297中，通過實施例描述了由活性成分與乳糖、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂組成的片劑，也描述了制劑還可包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的事實。

在WO?00/71134中描述了由乳糖、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂組成的片劑。

從WO?97/40846中已知包含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和顏料如氧化鐵顏料的片劑包衣。

從WO?00/50423中已知由包含乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂組成的片劑，且該片劑可迅速溶解。

由于磷酸氟達拉濱微溶于水，為解決溶出緩慢的問題，現(xiàn)有技術(shù)通過加入了崩解劑以縮短片劑的崩解時間。然而，大量崩解劑的加入，不但增加了工藝中混合均勻的難度，也不可避免的提高了制劑成本，增加了患者負擔，同時由于崩解劑的吸濕性，也造成了制劑容易降解。

發(fā)明內(nèi)容：

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一種含磷酸氟達拉濱的膠囊劑及其制備方法，以提高磷酸氟達拉濱的體外溶出度，同時解決其貯存過程中穩(wěn)定性差的問題。

為此，本發(fā)明人進行了大量的實驗，發(fā)現(xiàn)磷酸氟達拉濱制劑穩(wěn)定性差的原因是制劑吸潮后，容易導(dǎo)致主藥的降解。為此，本發(fā)明人采用如下方法解決穩(wěn)定性差和提高溶出度：首先考慮到采用不易吸濕的輔料，以避免輔料吸濕造成的主藥降解；同時考慮到普通制劑工藝可能使原料被包裹在輔料中，造成溶出差的缺點，因此采用小丸包衣技術(shù)，將磷酸氟達拉濱溶液在空白輔料丸芯上包衣，最大限度的增加了主藥的分散度；然后在含藥小丸表面包防潮薄膜衣。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：

一種含磷酸氟達拉濱的膠囊劑，按如下方法制備而成：將磷酸氟達拉濱溶解在pH6.0-9.0水溶液中作為包衣液，將所述的包衣液在小丸上包衣后得包衣小丸，在所述的包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3-5.0％，裝入膠囊殼中即得。

所述的含磷酸氟達拉濱的膠囊劑，其中的小丸選自以下的一種或多種：淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素和蔗糖。

所述的含磷酸氟達拉濱的膠囊劑，其中的小丸為乳糖。

所述的含磷酸氟達拉濱的膠囊劑，其中磷酸氟達拉濱與小丸的重量比為1∶1-50。

所述的含磷酸氟達拉濱的膠囊劑，其中磷酸氟達拉濱與小丸的重量比為1∶5-30。

所述的含磷酸氟達拉濱的膠囊劑，其中磷酸氟達拉濱與小丸的重量比為1∶15。

所述的含磷酸氟達拉濱的膠囊劑，其這所述的pH6.0-9.0水溶液為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉或磷酸二氫鈉的水溶液。

所述的含磷酸氟達拉濱的膠囊劑，其中所述的pH6.0-9.0水溶液為氫氧化鈉或碳酸鈉的水溶液。

一種含磷酸氟達拉濱的膠囊劑的制備方法，包含如下步驟：

(1)將磷酸氟達拉濱溶解在pH6.0-9.0水溶液中作為包衣液；

(2)將所述的包衣液在小丸上包衣后得包衣小丸；

(3)在所述的包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3-5.0％，裝入膠囊殼中即得。