[發明專利]一種鹽酸伊立替康化合物及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201210066513.3
• 申請日: 2012-03-14
• 公開（公告）號: CN102617584A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 鐘正明;馬鷹軍
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一種鹽酸伊立替康化合物及其藥物組合物。

背景技術

鹽酸伊立替康，英文名稱：Irinotecan?Hydrochloride?Injection，分子式為C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3H₂O，分子量為677.19，其化學名稱為(+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮鹽酸鹽三水合物，室溫下為淡黃色粉末或淡黃色結晶性粉末，無臭，在水、乙醇或氯仿中微溶，在丙酮中不溶。是日本第一制藥和Yakult?Honsha公司于1994年開發上市的抗腫瘤藥物，抗癌活性強，以鹽酸鹽的形式存在，結構式如下：

鹽酸伊立替康(CPT-11)是一種半合成的可溶性喜樹堿類衍生物，主要作用于細胞周期的S期，通過抑制拓撲異構酶I，干擾DNA復制和細胞分裂。在體內經羧酸酯酶的催化作用，代謝成活性產物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)，其抗癌活性為前者的100～1000倍。鹽酸伊立替康注射液是一種有效的、具有代表性的抗腫瘤新藥，作為特異性的拓撲異構酶I(Topo?I)抑制劑，與傳統的酶抑制劑不同，它并不阻礙Topo?I的結合，而是將這種核酶轉變成對DNA有害的物質，與Topo?I酶和DNA形成的復合物牢固結合，特異性抑制DNA重連步驟，引起DNA單鏈斷裂，使DNA產生不可逆損傷，引起細胞死亡。

我國腫瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位(約占17.9％)，并且發病率呈上升趨勢，其中肺癌、腸癌的發病率較高。鹽酸伊立替康是治療晚期大腸癌的特效藥物，對5-氟尿嘧啶產生耐藥性的病例仍然有效，同時對小細胞和非小細胞肺癌及宮頸癌和卵巢癌亦有療效。該藥已獲得美國FDA和歐盟的共同批準，在全球100多個國家上市，它是美國FDA?40多年來繼5-氟尿嘧啶(5-FU)以來，唯一批準用于晚期大腸癌一線治療的化療藥。

伊立替康與神經肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，具有抗膽堿酯酶活性，可延長湖泊膽堿的神經肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用可能被拮抗。

CN101277694A公開了一種鹽酸伊立替康的新晶型，提供了鹽酸伊立替康的新的晶型及其制備方法，含有所述新的晶型的藥物組合物和利用其治療結腸或直腸轉移癌的方法。

CN101318964A公開了一種鹽酸伊立替康的晶體，該晶型的鹽酸伊立替康具有較好的儲存穩定性，雜質含量少。

現有技術中，不同晶型的鹽酸伊立替康均帶有3個結晶水，有的通過改變晶型改善了穩定性，有的通過改變晶型改善了水溶性，為了找到一種性能更為優良的鹽酸伊立替康藥物，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種鹽酸伊立替康化合物，所提供的鹽酸伊立替康化合物不易稀釋，易于儲存，具有更好的儲存穩定性，雜質含量少，大大提高了用藥安全。

本發明的另一目的在于提供了含有上述鹽酸伊立替康化合物的藥物組合物。

為了實現上述發明目的，本發明采取如下技術方案：

一種鹽酸伊立替康，所述鹽酸伊立替康的分子式為C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·1.5H₂O。

本發明提供的鹽酸伊立替康化合物中，其分子式中只帶有1.5個結晶水，單個分子在堆積結晶的過程中，由于結晶水的減少，其晶體內部結構也發生了變化。現有技術中鹽酸伊立替康易吸濕，意外發現本發明所提供的鹽酸伊立替康化合物的特殊結晶形式不易吸濕，具有較強的儲存穩定性。

所述鹽酸伊立替康晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為9.7°、10.1°、13.1°、13.3°、16.1°、19.0°、20.5°、21.6°、23.4°、28.6°、29.2°、30.7°、33.2°、35.7°處顯示有特征峰。

所述鹽酸伊立替康的熔點為278-280℃。