[發明專利]多功能聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物及在藥物傳遞中的應用

有效

• 申請號: 201210061032.3
• 申請日: 2012-03-09
• 公開（公告）號: CN102604076A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 何仲貴;孫進;王金鈴;王永軍;孫英華;劉曉紅
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/34;A61K9/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

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技術領域

??本發明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領域，涉及一種具有抗腫瘤作用、P-gp抑制和長循環功能的兩親性聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物和該載體的制備，及其作為藥物載體在藥物傳遞中的應用。

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背景技術

對于癌癥的臨床治療，化學療法是治療癌癥的主要手段。然而，由于化療藥物在應用中具有高毒性、腫瘤非專屬性以及多藥耐藥性限制了其臨床療效和應用。因而開發新型的抗腫瘤藥物給藥系統越來越引起重視。兩親性的聚合物膠束在藥物傳遞系統中尤為引起關注。兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成核-殼結構的納米膠束，而將難溶性藥物（如紫杉烷類、蒽醌類藥物）包裹于疏水內核中，從而提高了藥物的溶解性和穩定性。而對于抗腫瘤藥物，載藥聚合物膠束還能降低藥物毒性，抑制藥物外排進而克服腫瘤多藥耐藥，并且聚合物膠束能夠通過腫瘤的滲漏與滯留效應（enhanced?permeation?and?retention,?EPR）能通過被動靶向較大程度上將藥物傳遞到腫瘤組織。因而包裹抗腫瘤藥物于納米載體中對于克服多藥耐藥和增加化療療效具有重大的作用。

聚乙二醇（PEG）是一種低毒，生物相容性好的親水性聚合物，經美國FDA批準的極少數能作為體內注射藥用的合成聚合物之一。常作為親水基，能形成空間立體屏障，從而能避免網狀內皮系統（RES）的攝取，增加循環時間，而達到長循環作用，進而通過EPR效應而增加抗腫瘤療效。而維生素E琥珀酸酯具有較強的疏水性，且具有抗腫瘤活性而對正常細胞沒有毒性，將其作為聚合物膠束的疏水段將具有協同地抗腫瘤作用。將兩者化學結合，使載體具有長循環和腫瘤抑制的功能，從而增加膠束的功能性。

目前，為了避免內攝藥物的外排，更好地克服腫瘤的多藥耐藥，很多多藥耐藥抑制劑和抗癌藥物聯合應用，但是受限于低效性和高毒性。因此開發一種新的功能性的嵌段共聚物，其本身既可作為膠束的聚合物載體，又具有長循環、協同抗腫瘤以及抑制多藥耐藥功能，降低毒性而達到聯合用藥目的。將此種嵌段共聚物作為載體應用于藥物傳遞系統，將具有很大的應用前景。

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發明內容

本發明的目的在于提供一種具有長循環，抗腫瘤和抑制多藥耐藥功能的兩親性聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物。

本發明第二個目的在于提供上述多功能的兩親性嵌段共聚物的制備方法。

本發明的第三個目的是提供多功能兩親性嵌段共聚物在藥物制劑中的應用。

?本發明通過以下技術方案實現上述目的：

一種兩親性的共聚物聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物，由聚乙二醇（PEG）、賴氨酸和維生素E琥珀酸酯（VES）化學合成得到穩定性好、功能性強、包封率高的藥物增溶載體，該聚合物載體由聚乙二醇為親水端，以賴氨酸為橋連，鏈接疏水性的維生素E琥珀酸酯。

??所述的兩親性共聚物聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物的結構式通式如下：

?????所述的聚合物載體，其特征在于所用的聚乙二醇的分子量范圍2000-5000，可以為單端羥基或氨基的一種或衍生物。

??一種上述聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物的制備方法，包括如下步驟：?

??（a）維生素E琥珀酸酯溶于二氯甲烷中，在1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑催化作用下，與芐氧基賴氨酸于30℃?N₂保護下反應，得到芐氧基賴氨酸二維生素E琥珀酸酯，結構式如式Ⅰ）。

??（b）?取步驟（a）中的產物，在鈀碳和氫氣催化下，得到黃色固體賴氨酸二維生素E琥珀酸酯，結構式如式Ⅱ。

??（c）步驟（b）產物在1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽催化下，與不同鏈長聚乙二醇反應，然后乙醚重結晶，干燥，得到淡黃色蠟狀的聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物（結構式見式Ⅲ）。

???步驟（a）中所述的?1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑復合催化劑催化維生素E琥珀酸酯與芐氧基賴氨酸酯的雙酰胺化反應。

??所述的兩親性聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物具有抗腫瘤作用、P-gp抑制作用以及長循環的功能。

??所述的兩親性的聚乙二醇二維生素E琥珀酸酯衍生物，可作為難溶性藥物增溶載體，其中難溶性藥物可為紫杉烷類、喜樹堿類、蒽醌類抗腫瘤藥或二氫吡啶類、非甾體抗炎藥中的任一物質或其衍生物。