[發(fā)明專利]MRI可見的超穩(wěn)定阿霉素納米膠束藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法和用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210058160.2
• 申請(qǐng)日: 2012-03-07
• 公開（公告）號(hào): CN102579336A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余家會(huì);李向陽;郭倩;黃進(jìn);呂偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/10
• 分類號(hào): A61K9/10;A61K31/704;A61K47/42;A61K47/34;A61K47/02;A61K49/18;A61K49/14;A61K49/12;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)、納米醫(yī)藥及新材料領(lǐng)域，涉及一種藥物傳遞系統(tǒng)，具體涉及一種腫瘤靶向、MRI可見、超穩(wěn)定、可生物降解且攜載抗癌藥物阿霉素的診斷與治療同步的藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

阿霉素（doxorubicine）是一種周期非特異性藥物，可抑制RNA?和DNA的合成，對(duì)RNA的抑制作用最強(qiáng)。臨床實(shí)踐證明阿霉素抗瘤譜較廣，對(duì)多種腫瘤，如急性白血?。馨图?xì)胞性和粒細(xì)胞性）、惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌（未分化小細(xì)胞性和非小細(xì)胞性）、卵巢癌等都有良好治療作用。然而由于其對(duì)腫瘤組織缺乏靶向作用，毒副作用較大，表現(xiàn)為血小板及白細(xì)胞減少，惡心、嘔吐等，尤其易產(chǎn)生心臟毒性，限制了其臨床療效的進(jìn)一步提高。

經(jīng)過對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的檢索發(fā)現(xiàn)，將阿霉素用生物可降解、生物相容性好的載體包裹制成納米膠束制劑可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)靶向，降低其毒副作用，提高其療效（International?Journal?of?Pharmaceutics?373?(2009)133-140）。帥心濤等在載藥膠束組裝的同時(shí)引入超順磁性Fe₃O₄納米粒子（臨床上已作為陰性磁共振成像造影增強(qiáng)劑）共組裝制得阿霉素的磁性納米膠束傳遞系統(tǒng)（Polymer?49(2008)3477-3485）。該磁性納米膠束傳遞系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤診斷與治療的同步，但其面臨著組裝膠束經(jīng)靜脈注射后在體液無限稀釋的情況下膠束解體從而發(fā)生藥物泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種MRI可見的超穩(wěn)定阿霉素納米膠束藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法。即通過多巴胺的雙酚羥基與超順磁性Fe₃O₄納米粒子配位作用誘導(dǎo)還原可降解接枝共聚物高分子發(fā)生納米尺度分子自組裝的原理，組裝一類粒徑70-100?nm、粒徑分布窄、在血液中能長(zhǎng)效循環(huán)、對(duì)癌組織具被動(dòng)靶向性、在人體內(nèi)可通過磁共振成像技術(shù)進(jìn)行有效示蹤和監(jiān)控的阿霉素納米膠束藥物傳遞系統(tǒng)。

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本發(fā)明提供了一種MRI可見的超穩(wěn)定阿霉素納米膠束藥物傳遞系統(tǒng)，所述系統(tǒng)在透射電鏡下為球形納米復(fù)合粒子，其包括載體、以及用所述載體物理包裹的阿霉素；所述載體的結(jié)構(gòu)如下式（I）所示，其以納米四氧化三鐵為核、以阿霉素為抗癌藥物、以聚乙二醇單甲醚胱胺衍生物作為親水基團(tuán)、以多巴胺為連接所述納米四氧化三鐵的配體、以聚天冬氨酸為所述聚乙二醇單甲醚胱胺衍生物和所述多巴胺之間的連接臂。

所述載體的結(jié)構(gòu)如下式（I）所示：

式（I）

其中，a是聚乙二醇單甲醚的聚合度，x是聚乙二醇單甲醚胱胺衍生物對(duì)聚天冬氨酸的開環(huán)率，y是多巴胺對(duì)聚天冬氨酸的開環(huán)率。

其中，所述球形納米復(fù)合粒子的粒徑為70-100nm；其粒徑的大小通過調(diào)節(jié)所述載體中的聚乙二醇單甲醚的分子量或接枝率進(jìn)行調(diào)控。

本發(fā)明中，選用分子量為1900、4000的聚乙二醇單甲醚分別進(jìn)行胱胺衍生化，并且對(duì)聚天冬氨酸進(jìn)行開環(huán)，再調(diào)節(jié)聚乙二醇單甲醚胱胺衍生物對(duì)聚天冬氨酸的開環(huán)比例，通過改變聚乙二醇單甲醚的分子量以及調(diào)劑聚乙二醇單甲醚胱胺衍生物對(duì)聚天冬氨酸的開環(huán)比例，達(dá)到調(diào)節(jié)所述球形納米復(fù)合粒子粒徑的目的。

其中，所述阿霉素的釋藥速率根據(jù)所述載體中的二硫鍵的降解調(diào)節(jié)。

其中，所述球形納米復(fù)合粒子在血液中是長(zhǎng)效循環(huán)。

其中，所述球形納米復(fù)合粒子穩(wěn)定性的提高是通過所述載體中的多巴胺的雙酚羥基與超順磁性四氧化三鐵納米粒子的配位作用。

本發(fā)明中，“超穩(wěn)定”是指通過所述載體中的多巴胺的雙酚羥基與超順磁性四氧化三鐵納米粒子的配位作用使得整個(gè)納米復(fù)合粒子更加牢固，不易于團(tuán)聚或者解體。

本發(fā)明中，“物理包裹”是指不通過化學(xué)鍵而是通過分子間的相互作用力使阿霉素和載體結(jié)合。

本發(fā)明中，“膠束”即是球形納米復(fù)合粒子。

本發(fā)明還提供了MRI可見的超穩(wěn)定阿霉素納米膠束藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

(1)合成聚(L-天冬酰亞胺)（PSI）及聚乙二醇單甲醚的胱胺衍生物（mPEG-ss-NH₂）；

(2)用mPEG-ss-NH₂部分開環(huán)PSI，得mPEG-ss-g-PSI；

(3)將mPEG-ss-g-PSI用不同比例的多巴胺（DA）全部開環(huán)，得接枝共聚物mPEG-ss-g-PAsp-DA；