[發明專利]一種N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的制備方法

有效

• 申請號: 201210057937.3
• 申請日: 2012-03-07
• 公開（公告）號: CN103159647A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 車大慶;鄔衛國;徐明東
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的一種制備方法。

背景技術

N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸，又稱MOC-L-叔亮氨酸，CAS號162537-11-3，英文名稱(S)-N-(METHOXYCARBONYL)-TERT-LEUCINE，結構如下式所示，

。

MOC-L-叔亮氨酸是醫藥化工中非常重要的中間體，應用廣泛，可用作合成多類藥物的關鍵中間體。

瑞士諾華公司申請的專利US5849911（申請日1997年4月9日）實施例46最先公開了阿扎那韋及其制備方法，其中包括一種如下式所示的以MOC-L-叔亮氨酸為中間體的阿扎那韋制備方法。其后WO2010146119、?WO?2008065490、?US?20090270499、?WO?2009130534、CN?101391978、US?7829720等公開阿扎那韋合成路線的專利或專利申請中，也以MOC-L-叔亮氨酸作為重要中間體。

?

????WO2010111483、WO2010144646、WO2010117704、WO2011004276、WO?2011009084等專利申請公開了一系列治療丙型肝炎病毒的化合物，其制備路線中均以MOC-L-叔亮氨酸為中間體。

WO?2010077317公開了一類治療艾滋病的類肽物蛋白酶抑制劑，其制備方法中MOC-L-叔亮氨酸也是一種為重要中間體。

WO?2008011117和WO?2008011116(申請人Gilead?Sciences,?Inc.,?USA?)公開了一類新的HIV蛋白酶抑制劑，將MOC-L-叔亮氨酸作為其制備方法中的中間體。?

現已有技術中，常由L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯經取代反應制備得到MOC-L-叔亮氨酸，施貴寶公司于1993年6月25日申請的專利US5559256最早公開了該路線。其后如US20050131017、WO2005061487、WO20050148623、CN101391978、JP2009242288、WO2010122682、WO2011004276等，均采用此路線合成MOC-L-叔亮氨酸。

但該路線采用手性原料L-叔亮氨酸，L-叔亮氨酸分離提取困難且成本很高，不適于MOC-L-叔亮氨酸的大規模工業化生產。

鑒于MOC-L-叔亮氨酸在醫藥化工領域的廣泛應用以及現有路線存在的如上缺陷，所以有必要開發一種成本低的適合工業化生產的MOC-L-叔亮氨酸合成路線。

發明內容

本發明克服上述現有路線中的缺陷，提供了一種成本低、工藝合理、適合工業化生產MOC-L-叔亮氨酸的方法。該方法以2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸為原料，通過拆分劑拆分制備MOC-L-叔亮氨酸。

進一步地所述拆分劑為胺類化合物，更進一步地所述拆分劑為R構型的手性胺類化合物。

所述胺類化合物可以選自如下三類：

第一類胺類化合物為下式所示化合物：

，

?其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆相同或不同地可以但不局限于是H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、環烷氧基、硝基或鹵素。所述烷基優選為C1～C6的烷基，實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等。所述環烷基優選為C3～C6的環烷基，實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。所述芳基指的是：包括通過除去一個氫而衍生自芳族的有機基團，并包括單環與多環基團，芳基的實例包括苯基、聯苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的復合基團，其中烷基與芳基的定義如上所述，芳烷基的實例包括芐基、苯乙基等。所述烷氧基指：單獨或作為基團的一部分，是指烷基醚基團，其中烷基的定義如上所述，優選為C1～C6的烷基醚基團，烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述環烷氧基指：單獨或作為基團的一部分，是指環烷基醚基團，其中環烷基的定義如上所述，環烷氧基的實例包括環丙氧基、環戊氧基等。

所述鹵素指：氟、氯、溴或碘。

所述n1與n2表示碳原子個數，可以為0，優選為0～6的整數。

所述的第一類胺類化合物的優選為：D-α-苯乙胺、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺、(R)-(+)-1-苯丙胺等。