[發明專利]非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮類先導體的合成

無效

• 申請號: 201210054609.8
• 申請日: 2012-03-05
• 公開（公告）號: CN103288719A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 黃新江;張斌
• 申請（專利權）人: 蘇州歐凱醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64;A61P31/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域的HIV治療，特別涉及一種非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮類先導體的合成。

背景技術

艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency?virus，HIV)所致，為當前醫學界難以治愈的頑癥之一。HIV是一種慢性逆轉錄病毒，侵入人體后通過對CDF+淋巴細胞和巨噬胞的破壞，造成人體防御機能的缺陷，而導致機會性感染、精神病、瘤性疾病，甚至死亡。HIV一旦進入靶細胞，病毒單鏈RNA就在逆轉錄酶作用下轉錄成雙鏈前病毒DNA；經核酸內切酶和整合酶的作用進入宿主細胞染色體DNA中，被整合的病毒DNA轉錄小病毒基因RNA和信使RNA；合成的病毒蛋白質在蛋白酶作用下產生成熟的HIV顆粒從細胞表面釋放出來，病毒在重復這些步驟進行繁殖。阻斷上述生命周期的任何一步都可以有效控制H1V病毒的復制。

逆轉錄酶抑制劑是臨床應用最早和最有價值的抗HIV藥物之一。按照化學結構可將其分為核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)。NRTI如AZF，ddC，ddI，和3TC，他們活化成三磷酸鹽形式并生生長的DNA鏈中，使未成熟的鏈停止生長；NNRTI不需先轉化為磷酸鹽形式而且比NRTI低毒，因為不影響細胞聚合酶的活性。

至今已經研制出30多類NNRTI，結構各不相同，卻都以非競爭性機制抑制逆轉錄酶活性。它們結合于HIV-1RT上一個變構親脂部位，該部位接近卻不同于NRTI的結合部位。因此，聯合使用這兩類藥物有可能互相完善，而增強抑制病毒復制的功能。體外和體內試驗研究都證明了這一點，因此，NNRTI是一類很有發展前景的抗HIV-1藥物，尤其在與NRTI或PI聯用時。現在大量研究的第二代NNRTI是從第一代NNRTI抗病毒因子發展而來，與快速產生耐藥性的第一代NNRTI相比，第二代藥物具有更強的抗病毒效能和對HIV-1各種變體更廣泛的作用譜，并具有較好的藥動學性質。

自1981年6月5日首度證實以來，AIDS已奪去超過2500萬人的性命，世界上幾乎每一個國家和地區都未能擺脫這種病魔的侵襲。AIDS的潛伏期2-10年。總死亡率幾乎為100％，90％在診斷后2年內死亡。艾滋病成為史上最具破壞力的流行病之一，也是全世界疾病監測(survaillance)的重要指標之一，各國政府透過立法試圖控制傳染的規模并借由各種教育宣傳手段，增加全人類對該疾病的認識。

截至2011年9月底，中國累計報告艾滋病病毒感染者和病人42.9萬例，其中病人16.4萬例，死亡8.6萬例。根據中國衛生部公布的數字，中央和地方各級財政艾滋病防治專項經費由2006年的14.6億元增加到2010年的30.6億元。

發明內容

為了克服現有技術中存在的技術問題，本發明提供以下技術方案：

一種非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮類先導體的合成，以非核甘類逆轉錄酶抑制劑-芳香甲基及芳香羰基吡啶酮類衍生物為先導化合物，按照藥物合理設計中先導化合物優先的方法，從而得到一類生物活性更好的HIV-1逆轉錄酶抑制劑。

作為本發明的優選技術方案，所述芳香甲基及芳香羰基吡啶酮采用吡啶酮5-乙基和6-甲基取代，并且在芳香環3位取代(醛，脂，晴基)增大取代基的體積，更有利其阻位效應。同時改變電負性，從而更好地與HIV-1相互作用。

本發明帶來的有益效果是：可高效抑制HIV在MT一4細胞中的復制(HIV-IIIB?EC50＝4nmol.L^-1；HIV-1IIIB_(YI81C)EC50＝13400nmol.L^-1；HIV-_1NL4-3EC50＝1nmol.L^-1；HIV-I_NL4-3K103NEC50＝1260nmol.L^-1)并具有有較好的藥動學性質和對AZF的增效作用。幾種能對這類化合物產生耐藥性的HIV變異株已被分離。由于這類化合物引起的突變數量減少，與nevirapine相比，產生完全耐藥性的時間明顯推遲。與其他NNRTI相比，這類化合物的優點是對AZT的磷酸鹽更強的增效作用，可用于AIDS的聯合治療。

附圖說明

圖1為本發明制備路線1示意圖

圖2為本發明制備路線2示意圖

圖3為本發明通式示意圖

具體實施方式