[發明專利]一種倍他米松中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210038101.9
• 申請日: 2012-02-20
• 公開（公告）號: CN102603844A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 劉喜榮;蔣青鋒;楊坤
• 申請（專利權）人: 湖南諾凱生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J5/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及甾體化合物的一種制備方法，尤其涉及一種倍他米松中間體的制備工藝。

背景技術

倍他米松（Betamethasone）(又稱β一米松，β一美松，倍氟米松，貝他美松，培他美松)化學名稱為：16β-甲基－11β,17a?,21－三羥基－9a－氟－1,4,－孕甾二烯－3,20－二酮，分子式為：C₂₂H₂₉FO₅，分子量：392.47。其及其酯類如21一乙酸酯、17,21一二丙酸酯、17一戊酸酯和21-磷酸酯都是強有效的消炎藥，同時是一類腎上腺皮質激素及促腎上腺皮質激素藥，主要功效為抗炎及抗過敏，因此被廣泛地用于風濕性關節炎和各種皮膚病治療，如活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎等。其結構式如下：

制備倍他米松的常規方法是，通過不同的初始化合物通過一系列的化學或生物發酵反應制得化合物Ⅰ（倍他米松中間體），然后由化合物II通過9（11）位溴羥環氧，9（11）位上氟，20位上碘置換，最后21位水解完成倍他米松的制備，所述化合物Ⅰ的結構式是：

。

在制備化合物Ⅰ，US3104246和US3761498以兩種不同的起始原料均合成到了化合物Ⅰ，但兩種方法均不可避免的用到了2,4位上溴，脫溴，高溫格式等副反應較多致使嚴重影響產品質量和收率的步驟。

2006年，Ngampong?Kongkathip等人以蕃麻皂試元(Hecogenin)為原料，共經過16步，合成出倍他米松（Scheme?2.03），文獻來源為：Synthetic?Communicationsw,?36:?865–874,?2006。雖然起始原料較便宜，改變了1,4位脫氫的方式，但合成化合物Ⅰ的步驟長了很多，用到了很多劇毒鹽類，給環保制造了不小的壓力，并且同樣不可避免的用到了高溫格式反應，整個合成的收率較低。其線路如下：

。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種收率較高，較為環保的制備倍他米松中間體的方法。

本發明的所述倍他米松中間體的結構式如下所示，

式中，R₁為CH₃，CH₂OCO(CH₂)_nCH₃,n≥0，如n為0、1、2、3、4；R₂為CH₃；

由化合物Ⅲ經過酮基保護反應，格式反應和水解脫保護反應制得；

酮基保護反應為，將化合物Ⅲ、肼基羧酸酯和酸反應，肼基羧酸酯的分子式為CH₃(CH₂)nNHNH₂,n≥0，優選n為0、1，得化合物Ⅳ，化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的結構式分別為：

其中R₁同上，R₃為NNHCOO(CH₂)nCH₃，n≥0。

格式反應為，使化合物Ⅳ、格式試劑和催化劑反應，得到化合物Ⅴ，所述催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、無水三氯化鈰中的一種或多種，化合物Ⅴ的結構式為:

其中，R₁、R₂、R₃同上。

水解脫保護反應為，使化合物Ⅴ和酸反應，得倍他米松中間體。

本發明的酮基保護反應的溶劑是N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺、鹵代烴、甲酸、冰醋酸、水中的一種或多種，肼基羧酸酯優選為肼基甲酸甲酯或肼基甲酸乙酯，酸優選為鹽酸、硫酸、冰醋酸、甲酸中的一種或多種，其作用是作為催化劑，且中和原料中可能帶來的堿性物質，使反應向正反應方向進行。化合物Ⅲ、肼基羧酸酯和酸的摩爾比為1：（1～5）：（0.001～0.1），反應溫度為－10℃～80℃，反應時間為1～20h。

所述化合物Ⅲ由化合物Ⅱ經過磺化消除反應制得，流程為：化合物Ⅱ、磺化劑和有機堿在有機溶劑Ⅰ中發生磺化反應，反應結束后，分離產物，將產物加入有機溶劑Ⅱ中，然后加入消除劑和催化劑發生消除反應，反應結束后分離干燥得到化合物Ⅲ，所述催化劑為氯化鎂、氯化鈣、氯化鍶或氯化鋇中的一種或多種。