[發明專利]一種3-(3’,4’-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶的工業化合成工藝

有效

• 申請號: 201210030127.9
• 申請日: 2012-02-13
• 公開（公告）號: CN102558133A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 田保河;黃道孝;胡亞蘭;王曉波
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍63975部隊
• 主分類號: C07D317/58
• 分類號: C07D317/58;A61P25/08;A61P25/24
• 代理公司: 中國人民解放軍防化研究院專利服務中心 11046
• 代理人: 劉永盛;趙紀萍

技術領域

本發明涉及一種化合物3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶的工業化合成工藝，該化合物具有抗癲癇、抗驚厥、抗抑郁等藥理活性。?

背景技術

胡椒堿(Piperine)是植物胡椒的主要有效成分之一，其化學結構屬于桂皮酰胺類，研究表明，該類化合物具有鎮靜、催眠、抗驚厥和肌肉松弛作用。3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶(I)是胡椒堿的衍生物，是上世紀八十年代北京醫學院藥學系科研人員經過對胡椒堿進行結構優化而研制的一種我國具有完全自主知識產權的抗癲癇藥物，臨床已用于癲癇的治療。臨床實驗表明，該藥適用于各種類型的癲癇病，具有廣譜抗癇、高效低毒等特點，患者可放心長期服用，尤其適用于小兒癲癇患者和青少年癲癇病患者。進一步研究表明，該化合物還具有較強的抗驚厥、抗抑郁活性，藥理作用機理研究證明，該化合物有促進神經末梢釋放5-HT，增加腦內5-HT及多巴胺含量的作用，從而具有抗驚厥、抗抑郁作用。因此，該化合物具有廣泛的應用前景。?

文獻已經報道了各種桂皮酰胺類化合物的合成。1999年楊慧等報道了取代桂皮酰胺類衍生物的合成，在哌啶催化下，取代苯甲醛和丙二酸在吡啶中發生縮合反應生成取代桂皮酸后，在苯中用氯化亞砜酰氯化，經胺解反應得到取代的桂皮酰胺類衍生物。2004年盤鷹等報道了中間體3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酸的改進合成方法，以甲苯為溶劑，以丙二酸二乙酯代替丙二酸，與胡椒醛發生縮合反應，在醋酸和哌啶的催化下，經過縮合、水解脫羧合成得到。2006年張群英等報道了桂皮酰哌啶的合成路線改進，以苯甲醛為原料，與乙酸酐縮合得到桂皮酸，用氯化亞砜酰氯化后再用哌啶胺解合成得到桂皮酰哌啶。綜上所述，桂皮酰胺類化合物是以芳香醛為起始原料先經過縮合反應合成中間體相應的桂皮酸，然后再轉變為酰氯與對應的胺進行胺解得到目標化合物。因此，3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶(I)可經過縮合反應和酰胺化反應兩步進行合成：第一步縮合反應合成中間體3-(3’，4’-次甲二氧?苯基)-丙烯酸(III)，第二步轉變為酰氯再與哌啶進行酰胺化反應得到目標化合物。兩步反應的合成方法分別歸納如下：?

一、以胡椒醛(II)為原料進行縮合反應合成中間體3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酸(III)，可采用三種方法：乙酸酐法、丙二酸二乙酯法和丙二酸法。在乙酸酐法中，采用乙酸酐與胡椒醛進行縮合，該步反應需較高溫度(約140℃)，較長時間(約10h)，嚴格無水條件，且中間體III需經堿化成鹽、脫色、酸化水洗等過程來純化。丙二酸二乙酯法中，采用甲苯溶劑可帶走反應生成的水，反應時間約4h即可完成縮合反應，但得到是3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙二酸二乙酯，仍需要在酸性條件下水解脫羧才能得到中間體III，增加了反應步驟，操作繁復。在丙二酸法中，丙二酸與胡椒醛進行縮合的反應溫度較低(低于100℃)，反應時間大大縮短(約2h)，一步既可完成，且中間體III只需酸化水洗即可純化，工藝簡單，但脫羧反應需要高溫完成(直火加熱0.5h左右)，這個反應存在一定的危險，不易實現工業化。?

方法一：乙酸酐法?

方法二：丙二酸二乙酯法?

方法三：丙二酸法?

第二步酰胺化反應中，一般用苯作為合成這類酰胺的溶劑，但由于苯易于被人體消化道吸收，皮膚也有少量吸收，且排放后很難處理，造成環境污染。文獻報道都是采用氯化亞砜對中間體III進行酰氯化，再與哌啶胺解得到產物。通常羧酸的酰氯化劑主要有氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、光氣、草酰氯等，實驗室一般采用氯化亞砜作為酰氯化劑，該反應可在較低溫度下進行，反應副產物為二氧化硫和氯化氫氣體，易于從反應中除去，但氯化亞砜活性較高，剩余的過量氯化亞砜必須除去才能進行下步胺解過程，否則導致較多的副產物產生。?工業上常采用三氯化磷進行酰氯化，該反應同樣可在較低溫度下即可進行，反應的副產物亞磷酸易于分離，且稍微過量的三氯化磷可不分離，而直接進行胺解。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種步驟少、反應效率高的3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶的工業化合成工藝。

本發明的技術方案：?

采用胡椒醛(II)為起始原料，經與丙二酸縮合得到中間體3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酸(III)，再經過酰氯化、與哌啶酰胺化反應得到目標化合物(I)。?

其有如下反應式：?