[發明專利]九里香酮的新合成方法及其新用途

無效

• 申請號: 201210028221.0
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN102603694A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 吳龍火;張劍;曾靖
• 申請（專利權）人: 贛南醫學院
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;A61K31/37;A61P19/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及九里香酮的一種新的合成方法及其在制備防治骨關節炎藥物方面的新用途。

背景技術

九里香酮(murrayone)的化學名為7-甲氧基-8-(3-甲基-3-烯基-2-氧丁基)苯并吡喃，是一種簡單香豆素類化合物，其結構如下所示：

九里香酮是一種天然香豆素類化合物，系傳統中藥材九里香、千里香的主要成分之一。九里香酮也是中藥九里香在三九胃泰方劑中的主要藥效物質之一。九里香酮在抗腫瘤方面也表現出顯著的活性，專利“香豆素類化合物九里香酮在制備抗腫瘤藥物中的應用”(CN101474173A.)公開了九里香酮在治療白血病、肝癌、結腸癌及宮頸癌等方面的作用。九里香中的香豆素類化合物具有明顯的抗炎鎮痛作用活性，但關于九里香酮在防治骨關節炎方面未見有報道。

九里香酮在醫藥方面具有重要的應用價值，目前，它的制備多是從天然植物如九里香或千里香中提取得到，或采用香豆素類合化物半合成制得(中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典I部.2005：9.)。然而，從天然植物中分離九里香酮不僅原藥材有限，而且工藝復雜，成本很高。采用藥典法半合成制備九里香酮，條件比較苛刻，操作也相對困難，并且產率比較低。

發明內容

針對上述問題，本發明提供一種原料簡單易得、反應條件較為溫和、實施操作相對簡單的合成九里香酮的新方法。本發明所述九里香酮的新合成方法是將2，6-二甲氧基苯乙酸與三溴化硼反應制得2-羥基-6-甲氧基苯乙酸；再與丙炔酸乙酯反應制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素先與固體光氣反應制得酰氯化合物后，再加入二甲胺制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素；所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素與格氏試劑異丙烯基溴化鎂反應制得九里香酮。本發明所提供九里香酮的合成路線為：

九里香酮的具體合成步驟如下：

A：將2，6-二甲氧基苯乙酸溶于無水CH₂Cl₂中，在低溫(-78℃-0℃)攪拌下逐滴加入BBr3，反應結束后加入冰水淬滅，制得2-羥基-6-甲氧基苯乙酸；

B：將所得的2-羥基-6-甲氧基苯乙酸與丙炔酸乙酯混合，攪拌下加入無水Lewis酸，反應溫度為60℃-140℃，反應時間為1-3h，加入冰水淬滅，制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；

C：將所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶于含有三乙胺的無水CH₂Cl₂中，在冰浴下逐滴加入含有固體光氣的無水CH₂Cl₂，反應時間為0-24h，反應結束后逐滴加入含有二甲胺的無水CH₂Cl₂，加入冰水淬滅，制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素；

D：將所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素溶于無水乙醚中，攪拌下加入格氏試劑異丙烯基溴化鎂，反應溫度為0℃至25℃，加入冰水淬滅，制得九里香酮。

其中，步驟A中2，6-二甲氧基苯乙酸：BBr₃的優選摩爾比例為1∶1-1∶1.5，在滴加BBr₃時的優選溫度為不高于-30℃，滴加結束后，反應優選溫度為0℃至25℃，優選反應時間為6-14h。

步驟B中2-羥基-6-甲氧基苯乙酸∶丙炔酸乙酯的優選摩爾比例為1∶2-1∶3.5，Lewis酸可選擇三氯化鋁、氯化鋅、溴化鋅或四氯化錫，2-羥基-6-甲氧基苯乙酸∶無水氯化鋅的優選摩爾比例為1∶1-1∶1.2，反應優選溫度為90-100℃，反應優選時間為1.5-2h。

步驟C中7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶三乙胺∶固體光氣的優選比例為1∶1∶1-1∶1.5∶1.5，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶二甲胺的優選比例為1∶1-1∶2。

步驟D中7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素∶異丙烯基溴化鎂的優選比例為1∶1-1∶1.5。

本發明還提供了九里香酮在防治骨關節炎方面的研究，利用IL-1β誘導大鼠骨關節炎軟骨細胞模型，測定MMP-9、caspase-3等的表達水平。研究結果表明，九里香酮顯示出良好的抑制基質金屬蛋白酶MMP-9的表達水平，下調了caspase-3的活性，抑制了軟骨細胞的過度凋亡，具有顯著的防治骨關節炎作用。