[發(fā)明專利]達(dá)比加群酯的新藥用鹽及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210027627.7
• 申請日: 2012-02-08
• 公開（公告）號: CN102558153A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P7/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明為達(dá)比加群酯的藥用鹽及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

血栓是人類健康的一大殺手，但與其他更加引人關(guān)注的疾病相比，普通民眾對血栓造成的危害卻知之甚少。僅靜脈血栓栓塞癥(VTE)每年就奪去歐盟地區(qū)50萬人的生命，是該地區(qū)艾滋病、乳腺癌、前列腺癌和交通事故造成的總死亡人數(shù)的兩倍多。

達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為達(dá)比加群酯的藥用鹽，其藥用鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、氫溴酸鹽、蘋果酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、乙磺酸鹽等。其制備方法詳見實(shí)施例。

所述的藥用鹽，可以與輔料組合制成口服制劑，包括顆粒劑、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、膠囊、軟膠囊、滴丸劑、緩釋片、緩釋膠囊等。其單位用量為(以達(dá)比加群酯計(jì))25-450mg，優(yōu)選75-150mg；

本發(fā)明還包括所述的藥用鹽在制備抗凝藥物中的用途。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：達(dá)比加群酯磷酸鹽的合成

達(dá)比加群酯(1.0g，1.59mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和85％磷酸溶液(183mg，1.59mmol)后，于65℃水浴攪拌，待反應(yīng)液澄清后緩慢降溫至室溫?cái)嚢?h。然后將反應(yīng)液置于4℃冰箱靜置過夜，過濾析出的晶體，用N，N-二甲基甲酰胺和乙腈洗，真空干燥后得到產(chǎn)品1.1g(73.8％)。

實(shí)施例2：達(dá)比加群酯硫酸鹽的合成

達(dá)比加群酯(1.2g，1.91mmol)懸浮于乙醇(1.2mL)和乙酸乙酯(10mL)中，滴加50％硫酸溶液(0.38g，1.94mmol)，室溫?cái)嚢璐磻?yīng)液澄清后將其置于4℃冰箱靜置過夜，過濾析出的晶體，用乙酸乙酯和乙醇混合液(v∶v＝10∶1)洗，真空干燥后得到產(chǎn)品1.0g(72.2％)。

實(shí)施例3：達(dá)比加群酯鹽酸鹽的合成

達(dá)比加群酯(1.0g，1.59mmol)懸浮于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(10mL)中，滴加30w/w％的氯化氫的乙醇溶液(193mg，1.59mmol)，水浴控溫40℃攪拌待反應(yīng)液澄清后將其置于4℃冰箱靜置兩天，過濾析出的晶體，用少量乙醇洗，真空干燥后得到產(chǎn)品0.4g(37.7％)。

實(shí)施例4：達(dá)比加群酯對甲苯磺酸鹽的合成

達(dá)比加群酯(1.5g，2.39mmol)懸浮于甲苯(30mL)中，加入固體對甲苯磺酸(0.45g，2.36mmol)，水浴控溫60℃攪拌待反應(yīng)液澄清后移至室溫?cái)嚢栉鼍В?h后過濾析出的晶體，用甲苯和少量乙醇洗，真空干燥后得到產(chǎn)品1.4g(71.4％)。

實(shí)施例5：達(dá)比加群酯苯磺酸鹽的合成

達(dá)比加群酯(1.5g，2.39mmol)懸浮于乙腈(30mL)中，加入固體苯磺酸(0.38g，2.40mmol)，水浴控溫60℃攪拌待反應(yīng)液澄清后移至室溫?cái)嚢?天析晶，過濾析出的晶體，用少量乙腈洗，真空干燥后得到產(chǎn)品1.2g(65.6％)。

實(shí)施例6：達(dá)比加群酯馬來酸鹽的合成

達(dá)比加群酯(1.9g，3.03mmol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入馬來酸(0.35g，2.97mmol)，水浴控溫50℃攪拌待反應(yīng)液澄清后將其置于-20℃C冰箱靜置過夜，過濾析出的晶體，用少量N，N-二甲基甲酰胺和乙腈洗，真空干燥后得到產(chǎn)品1.0g(44.6％)。

實(shí)施例7：達(dá)比加群酯琥珀酸鹽(丁二酸鹽)的合成

達(dá)比加群酯(1.5g，2.39mmol)懸浮于乙醇(20ml)和乙酸乙酯(10ml)中，加入琥珀酸(0.29g，2.46mmol)，水浴控溫60℃攪拌待反應(yīng)液澄清后將其置于-20℃冰箱靜置過夜，過濾析出的晶體，用少量乙酸乙酯和乙醇混合液(v∶v＝10∶1)洗，真空干燥后得到產(chǎn)品0.95g(53.4％)。

實(shí)施例8：達(dá)比加群酯酒石酸鹽的合成