[發(fā)明專利]一種含有伊潘立酮藥物的固體組合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210026734.8
• 申請日: 2012-02-08
• 公開（公告）號: CN103239407A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 冀蕾;孫從新;葉田田;馮瑩;周巖;張繼昌;沙正堯
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/454;A61P25/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及藥物制劑的設(shè)計與制備，提供了一種含有伊潘立酮藥物的固體組合物及其制備方法。?

背景技術(shù)

精神分裂癥是精神科常見疾病，目前常用的抗精神病藥物按受體阻斷作用不同分為典型和非典型兩大類：典型抗精神病藥：以氯丙嗪、氟哌啶醇為代表，主要作用機理為阻斷多巴胺受體它們對精神分裂癥的陽性癥狀(幻覺、妄想、興奮躁動、沖動行為等)有較好療效，同時錐體外系反應(yīng)(EPS)常見，而對陰性癥狀(情感淡漠、思維貧乏、意志減退等)療效差；非典型性抗精分裂藥物：治療譜更廣，對陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用更輕微，服用劑量更小，也出現(xiàn)了很多更先進的劑型，極大提高了患者的依從性，代表藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、布南色林等。?

伊潘立酮(iloperidone)由美國Vanda?Pharma公司研發(fā)，2009年5月獲得FDA批準上市，商品名為Fanapt，臨床主要用于治療成人精神分裂癥。該藥物的分子式為C₂₄H₂₇FN₂O₄，相對分子質(zhì)量為426.48，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見式1。伊潘立酮屬于非典型性抗精神分裂藥物，與目前使用的抗精神病藥物比較，短期、長期的安全試驗結(jié)果顯示伊潘立酮的副作用要少些，不會誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病，患者錐體外系癥狀也較少(無靜坐不能、無高催乳素血癥、嗜睡發(fā)生率下降、認知能力下降較少)。伊潘立酮是5-HT₂/D₂受體拮抗藥，對多巴胺D₃受體有很強的親和力，對腎上腺素α₁受體，多巴胺D₄受體，5-HT_1A受體和5-HT₇受體也有適合的親和力。?

目前FDA批準上市的劑型為普通片劑，容易產(chǎn)生顆粒間的作用力較差，固體橋連接力較小，可壓性和壓制成型后的脆碎度差，存在溶出不完全等的缺陷。?

中國CN201010269414，CN02821426.9，申請人均為瑞士諾瓦提斯公司，伊潘?立酮和星狀聚合物的貯庫制劑，屬于特殊制劑劑型的組合物專利，制備工藝復(fù)雜，且用于注射。?

中國專利CN200910379131提供了一種含有表面活性劑的伊潘立酮藥物固體復(fù)合物，CN201010184547.3提供了一種通過微粉化和其他輔料共粉碎法制備的伊潘立酮固體復(fù)合物的方法，CN200910228900同樣提供了一種微粉化的伊潘立酮固體復(fù)合物的處方和制備方法。表面活性劑在口服制劑中添加可以提高溶出度，但是因為具有口服急性毒性，能夠造成胃黏膜和小腸絨毛的損傷，應(yīng)盡量避免添加。CN201010184547.3和CN200910228900均應(yīng)用常規(guī)方法改善伊潘立酮固體制劑的溶出度，效果有限。合理的改進制備方法和工藝條件，調(diào)整處方和比例以期達到良好的溶出效果，提高含量均勻度，降低裝樣差異對于伊潘立酮口服制劑仍然至關(guān)重要。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種含有伊潘立酮藥物的固體組合物及其制備方法，通過制備含藥固體分散體，使藥物溶出更加完全，并改善其流動性和裝量差異。?

本發(fā)明所述的含伊潘立酮藥物的固體組合物，其特征在于含有伊潘立酮及其它藥學(xué)上可接受的輔料與成型成分，可以以片劑和膠囊的形式存在，制備1000片的配方組成及重量百分比組成：0.7-8.5％藥物、12-35％載體材料、60-78％稀釋劑、2-5％粘合劑、5-15％崩解劑、0.5-2％潤滑劑。?

本發(fā)明所述的含伊潘立酮藥物的固體組合物，載體材料選自PEG類，PVP類，泊洛沙姆188，枸櫞酸，酒石酸，膽酸，殼聚糖，半乳糖，右旋糖苷，蔗糖，甘露醇，山梨醇一種或幾種。?

本發(fā)明所述的含伊潘立酮藥物的固體組合物，稀釋劑選自淀粉，蔗糖，糊精，乳糖，預(yù)膠化淀粉，二水硫酸鈣，微晶纖維素中的一種或幾種。?

本發(fā)明所述的含伊潘立酮藥物的固體組合物，粘合劑選自羥丙甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素中的一種或幾種。?

本發(fā)明所述的含伊潘立酮藥物的固體組合物，崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。?