[發明專利]草烏甲素作為狀態依賴性的鈉離子阻滯劑在鎮痛中的應用

無效

• 申請號: 201210025825.X
• 申請日: 2012-02-07
• 公開（公告）號: CN102552254A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 李彪
• 申請（專利權）人: 云南昊邦制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P29/00;A61P25/00
• 代理公司: 昆明祥和知識產權代理有限公司 53114
• 代理人: 和琳

技術領域

本發明涉及一種藥物應用，尤其是一種烏頭堿類生物堿在鎮痛中的應用。

背景技術

數百年來，烏頭屬植物的根在中國和日本醫藥界廣泛用于麻醉、風濕和神經作用。烏頭屬植物中分離得到的生物堿有1?0種之多，包括各種“類烏頭堿”和“類高烏甲素”二萜類化合物。這兩種二萜類生物堿體內均有很強的麻醉活性。此外，高烏甲素還具有不可逆的阻斷Na離子電流的作用，而烏頭堿不僅可以減少鈉離子電流，而且在超極化條件下激活電壓依賴的鈉離子通道，引起鈉離子閥電流的出現，是鈉離子通道的“激活劑”。這種激活過程中電壓轉換的結果，烏頭堿可引起神經細胞的重復放電，感覺過敏和心律失常。

草烏甲素（BLA）是烏頭屬植物龍頭烏頭中分離提取出的二萜雙酯型烏頭堿類生物堿，是烏頭屬中的活性成分。相對于而言，草烏甲素在相同濃度下引起的鈉離子閥電流比烏頭堿要少很多。在中國，BLA已經批準用于慢性疼痛和類風濕性關節炎的治療，但是其作用機制尚不明確。

發明內容

本發明所要解決的就是目前對草烏甲素深入的鎮痛作用機制、生物藥劑學性質以及藥代動力學特征尚不清楚的問題，進一步探究草烏甲素的鎮痛作用原理，通過建立神經病理性疼痛的動物模型考察草烏甲素的鎮痛作用，并通過對鈉離子通道以及TNF-a的研究探索草烏甲素的鎮痛機制，從而發現草烏甲素對神經病理性疼痛模型動物的治療效果及其時效。

本發明草烏甲素作為狀態依賴性的鈉離子阻滯劑在鎮痛中的應用，其特征在于BLA僅狀態依賴性的阻斷開放狀態的神經元鈉離子通道，與靜息狀態或失活狀態的神經元鈉離子通道不發生相互作用。

所述的BLA的濃度為10μmol/L。

研究發現疼痛的產生為組織損傷通過如機械的、溫度的、化學的有害刺激作用于細胞膜，并將該刺激轉化為神經沖動或動作電位，即神經元的異位放電，通過痛覺傳入的第一級神經元DRG（dorsal?root?ganglia）即背根神經節，再上傳到中樞的過程。神經元的異位放電正是由于細胞膜外的Na+大量流入細胞膜內引起的，因此，如果能夠抑制Na+的內流，起到阻滯電流的產生，則可達到鎮痛的效果。

而草烏甲素能作用于Na+通道上，是狀態依賴性的Na+阻滯劑，即只對激活狀態下Na+通道有作用，而對靜息和失活狀態的Na+通道是沒有影響的。相對于其他的鎮痛藥物，如利多卡因，它雖也作用于Na+通道，但它對靜息和失活狀態的Na+通道仍有抑制作用，特別是在靜息狀態即正常狀態下仍會產生抑制，因此鎮痛的同時也會導致副作用的產生，因而利多卡因多用于局部用藥，而不用于全身性給藥的原因。

另外，鎮痛劑加巴噴丁是Ca2+通道抑制劑，作用位點在P/Q型Ca2+通道上，可抑制由神經損傷引起脊髓灰質背側角的Ca2+內流，主要作用于中樞系統，治療神經病理性疼痛，而與外周無關。

附圖說明

圖1?是10μM的草烏甲素與靜息狀態或失活狀態神經元鈉離子通道的作用電流軌跡圖。

圖2式10μM的草烏甲素和烏頭堿與激活狀態神經元鈉離子通道的作用電流軌跡圖。

具體實施方式

?實施例1：草烏甲素作為狀態依賴性的鈉離子阻滯劑在鎮痛中的應用，通過附圖及三個實驗組，靜息狀態實驗組、失活狀態組和激活狀態組對本發明做進一步的說明。

圖1A是10μM的草烏甲素作用5min前后，靜息狀態下鈉離子的電流軌跡。控制電位在-140mV，保持鈉離子通道為靜息狀態，用單一的脈沖電壓+50?mV，持續3ms，嵌入，每30s刺激一次。圖中顯示，BLA作用后，鈉離子電流沒有降低，因此，BLA對靜息狀態下Na通道沒有阻斷作用。

圖1B是10μM的草烏甲素作用5min前后，失活狀態下鈉離子的電流軌跡。控制電位在-70mV持續10s使鈉離子通道去極化（嵌入）即失活。鈉離子電流的重疊軌跡用單一的試驗脈沖加以記錄。圖中顯示，BLA作用后，失活狀態鈉離子電流沒有降低。脈沖間-140mV，持續100ms，嵌入，使藥物未作用的失活的鈉離子通道恢復，在試驗脈沖前應用，同樣的，BLA引起的失活的阻斷很少。因此，BLA對失活狀態下Na通道沒有阻斷作用。

圖2A是鈉離子通道在2HZ，1000次重復脈沖+50?mV，持續4ms作用下激活，在重復脈沖前，細胞用10μM的草烏甲素灌洗5min，引起鈉離子電流的重復軌跡。從1p到1000p，可見，p值越大，鈉離子電流降低越多，可見，在激活狀態下，BLA對鈉離子通道是有阻斷作用的。