[發(fā)明專利]含有尿苷的組合物及使用其的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210025001.2
• 申請(qǐng)日: 2005-09-13
• 公開（公告）號(hào): CN102600199A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 理查德·J·沃爾特曼;卡羅爾·沃特金斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麻省理工學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/7072
• 分類號(hào): A61K31/7072;A61K31/14;A61P25/28
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00580039021.3、申請(qǐng)日為2005年9月13日、發(fā)明名稱為“含有尿苷的組合物及使用其的方法”的中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及改善認(rèn)知功能和神經(jīng)功能、增加神經(jīng)細(xì)胞和腦細(xì)胞對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放以及膜合成的方法，其包括給藥含有尿苷或其來源的組合物。

發(fā)明背景

尿苷是一種嘧啶核苷，是合成核糖核酸和組織糖原如UDP葡萄糖和UTP葡萄糖所必需的。過去尿苷單獨(dú)的醫(yī)學(xué)用途包括治療與嘧啶合成不足相關(guān)的遺傳病癥如乳清酸尿癥。膽堿是多種食物中的飲食成分，是對(duì)于正常的膜結(jié)構(gòu)及功能至關(guān)重要的幾種主要磷脂的一部分。膽堿被包含在向接受胃腸外營養(yǎng)的患者遞送額外熱量和必需脂肪酸的脂質(zhì)乳劑中。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及改善認(rèn)知功能和神經(jīng)功能、增加神經(jīng)細(xì)胞和腦細(xì)胞對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放以及膜合成的方法，其包括給藥含有尿苷或其來源的組合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在受試者中改善認(rèn)知功能的方法，其包括向所述受試者給藥尿苷、其來源或含有尿苷和膽堿的組合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在受試者中改善神經(jīng)功能的方法，其包括向所述受試者給藥尿苷、其來源或含有尿苷和膽堿的組合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在受試者中治療或緩解認(rèn)知功能減退的方法，其包括向所述受試者給藥尿苷、其來源或含有尿苷和膽堿的組合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了提高或增強(qiáng)受試者的腦細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞合成神經(jīng)遞質(zhì)的能力的方法，其包括向所述受試者或所述腦細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞給藥尿苷、其來源或含有尿苷和膽堿的組合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了提高突觸中神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法，其包括使與所述突觸相鄰的神經(jīng)細(xì)胞與尿苷、其來源或含有尿苷和膽堿的組合物接觸，其中所述組合物增強(qiáng)磷脂或其前體的合成，從而提高突觸中神經(jīng)遞質(zhì)的水平。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了提高受試者的組織、血漿或細(xì)胞中胞苷水平的方法，其包括向所述受試者給藥尿苷或其來源。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了提高受試者的組織、血漿或細(xì)胞中胞苷水平的方法，其包括向所述受試者給藥含有尿苷或其來源以及膽堿的組合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了刺激或增加受試者的腦細(xì)胞膜或神經(jīng)細(xì)胞膜生成的方法，其包括使所述受試者與尿苷、其來源或含有尿苷和膽堿的組合物接觸，其中所述組合物增強(qiáng)磷脂或其前體的合成，從而刺激或增加受試者的腦細(xì)胞膜或神經(jīng)細(xì)胞膜的生成。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了刺激或增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)突向外生長(outgrowth)的方法，其包括使所述神經(jīng)細(xì)胞與尿苷、其來源或含有尿苷和膽堿的組合物接觸，其中所述組合物增強(qiáng)磷脂或其前體的合成，從而刺激或增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)突的向外生長。

附圖簡述

圖1說明了用標(biāo)準(zhǔn)HPLC方法測試時(shí)，胞苷與酪氨酸峰的重合(6.59)。

圖2說明了用使用含有低甲醇含量的洗脫緩沖液的修正后的HPLC方法測試時(shí)，不同的胞苷(3.25)和酪氨酸(2.92)峰。

圖3：口服給藥UMP升高人類的血中尿苷水平。描述的是每kg體重250毫克(mg/kg)尿苷的口服給藥后，血漿中尿苷(設(shè)定為100％值)對(duì)胞苷的比率。

圖4：口服給藥尿苷升高沙鼠的血中尿苷水平。描述的是模擬給藥或給藥胞苷或尿苷后60分鐘的血漿尿苷水平。**：與模擬喂食對(duì)照相比，p＜0.01；##：與胞苷相比，p＜0.01。

圖5：口服給藥UMP升高沙鼠的血中尿苷水平。描述的是給予水或給藥UMP后不同時(shí)間點(diǎn)的血漿尿苷水平。

圖6：添加UMP的飲食升高沙鼠的血中尿苷水平。描述的是用含有標(biāo)示百分?jǐn)?shù)的UMP的飲食飼養(yǎng)的沙鼠中的血漿尿苷水平。

圖7：口服給藥尿苷升高腦中尿苷水平。描述的是模擬給藥或給藥胞苷或尿苷后60分鐘的腦中尿苷水平。**：與模擬喂食對(duì)照相比，p＜0.01；##：與胞苷相比，p＜0.01。

圖8：口服給藥UMP升高腦中尿苷水平。描述的是給予水或給藥UMP后不同時(shí)間點(diǎn)的腦中尿苷水平。

圖9：在腦中，尿苷易于轉(zhuǎn)化為胞苷。描述的是每kg體重250毫克(mg/kg)尿苷的口服給藥后，血漿中(A)和腦中(B)尿苷(100％)對(duì)胞苷的比率。

圖10：口服給藥UMP升高腦中CDP-膽堿水平。描述的是給予水或給藥UMP后不同時(shí)間點(diǎn)的腦中CDP-膽堿水平。