[發明專利]膠核脂質體凍干粉及其制備方法

有效

• 申請號: 201210022488.9
• 申請日: 2012-02-02
• 公開（公告）號: CN102552182A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 魯翠濤
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/127;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/40;A61K47/42
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技術領域

本發明屬于藥物制劑學領域，更具體地說，本發明涉及一種膠核脂質體及其制備方法。

背景技術

脂質體(1iposomes)是一種由排列有序的脂質雙分子層組成的單層或多層微囊。脂質體屬于膠體系統，具有類似細胞的結構，與細胞膜親和力強，可以增加被包封藥物透過細胞膜的能力。脂質體生物相容性好，可實現藥物體內靶向遞送，具有延長藥物作用時間、增加藥物的體內外穩定性、降低藥物毒性，增強藥理作用等諸多優點。

目前，脂質體按照結構分為三類：①單室脂質體（single?unilamellar?vesicles,?SUV）：按照粒徑大小又分為：小單室脂質體（小于200nm）和大單室脂質體（粒徑在200～1000nm）。②多室脂質體的粒徑（multilamellar?vesicles,?MLV）：粒徑在1μm?至5μm?之間。③多囊脂質體的粒徑（multivesicular?liposomes,?MVL）：粒徑在5μm以上。

理想的脂質體需要達到以下要求：（1）脂質體形態圓整且不聚集，可以通過制備方法有效控制粒徑范圍，實現藥物的緩控釋作用和靶向遞送的目的；（2）脂質體穩定性高，可以長期放置；（3）脂質體具有較高的包封率和載藥量，尤其對于熱穩定性差藥物或水溶性生物大分子藥物；（4）脂質體容易實現滅菌或無菌操作。

多室脂質體和多囊脂質體由于粒徑大且粒徑分布不均勻，很少作為藥物微粒載體應用。目前，作為藥物載體的脂質體以單室脂質體結構最為常用。但液體核心結構的單室脂質體容易聚集，穩定性差，且容納藥物的能力有限，對于水溶性藥物，尤其是熱穩定性差或生物大分子藥物，傳統的單室脂質體存在載藥量低、包封率低和突釋效應明顯等缺點。

脂質體的制備方法有多種，如機械分散法、薄膜分散法、逆相蒸發法、復乳法、熔融法、注入法、冷凍干燥法、表面活性劑處理法、鈣融合法、載體沉積法等。

載體沉積法又稱為前體脂質體法，系將極細的水溶性支持劑(氯化鈉、甘露醇、山梨醇、果糖、乳糖、葡萄糖)的微粉或藥粉分散于脂質體膜材的有機溶媒中，采用改進的旋轉蒸發器在減壓和攪拌的條件下回收有機溶媒，將脂質吸附于水溶性載體上，即得粉體狀態的前體脂質體。載體沉積法應用氯化鈉、甘露醇等水溶性小分子化合物為核心骨架，但這些化合物需要預先微粉化處理，再利用脂質體膜材包裹這些微粉化的核心骨架。即使如此，在減壓回收有機溶媒操作過程中，避免不了作為脂質體核心骨架的微粉粒子之間的不規則聚集，因此前體脂質體遇水轉變為脂質體微粒時，粒徑分布范圍大，且形態極不圓整，可以形成包括單室脂質體、多室脂質體和多囊脂質體各種結構形式。此外，由于脂質體內部的小分子水溶性載體溶解后產生高滲透壓，因此應用氯化鈉、甘露醇等水溶性小分子化合物為核心骨架的前體脂質體存在水溶性藥物快速滲漏、突釋效應明顯等問題。

冷凍干燥方法容易實現無菌化操作，得到的脂質體凍干粉穩定性好，但已有報道的冷凍干燥方法制備的脂質體凍干粉遇水形成脂質體溶液時，粒徑通常增大數倍，形態不圓整且容易聚集，無法有效控制粒徑范圍，存在安全性問題。

發明專利“一種制備脂質體的新方法”（申請號03111470.9）公開了一種制備脂質體的新方法，其權利要求項1為：“一種制備脂質體的新方法，其特征在于:?a.?制備一單相溶液，其溶質為：(1)用于形成脂質體的脂質、待包封的物質，或(2)用于形成脂質體的脂質、待包封的物質和水溶性載體，所述水溶性載體為蔗糖、乳糖或甘露醇;其溶劑由叔丁醇和水組成，叔丁醇和水的體積比大于1:?3。b.?冷凍單相溶液除去溶媒，得到凍干產物，將得到的凍干產物水化得到脂質體”。

發明專利“一種制備脂質體的新方法”（申請號03111470.9）雖然利用了叔丁醇為溶液的冷凍干燥工藝，但明確強調：(1)水溶性載體為蔗糖、乳糖或甘露醇；(2)冷凍干燥前必須得到單相溶液體系。該發明專利制備得到的脂質體凍干粉溶解于水中形成的脂質體粒徑雖然小，但結構依然是傳統的單室脂質體，因為蔗糖、乳糖或甘露醇等小分子水溶性物質容易透過脂質膜溶解到溶出介質中。此外該發明制備的脂質體由于內部的小分子水溶性載體溶解后產生高滲透壓，因此存在水溶性藥物快速滲漏的問題，并且該發明藥物包封率較低（實施例5為21%，實施例6為40%），無法滿足中國藥典2010版對于脂質體包封率（大于85%）的要求。