[發明專利]一種埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法

有效

• 申請號: 201210017761.9
• 申請日: 2012-01-19
• 公開（公告）號: CN103214458A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 李文華;秦繼紅
• 申請（專利權）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明屬于化學合成藥物組合物領域，涉及可用在藥物組合物中的埃索美拉唑鎂鹽的制備。

背景技術

奧美拉唑(Omeprazole)的化學結構為5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基]亞砜]-1H-苯并咪唑，是一類新型的抗消化性潰瘍藥和質子泵抑制劑，由瑞典Astra公司研制，是世界上第一個應用于臨床的質子泵抑制劑(proton?pump?inhibitor，PPI)。奧美拉唑的S-對映體，即(S)-奧美拉唑具有更好的安全性和療效，2001年成為全球首個上市的手性質子泵抑制劑，通用名埃索美拉唑(Esomeprazole)，商品名耐信(Nexium)。近年該藥一直位于全球暢銷藥的前列，具有廣闊的市場前景。埃索美拉唑鎂鹽三水合物是上市的藥物組合物，其結構式如下圖所示：

WO?9427988公開了埃索美拉唑的鈉、鎂、鋰、鉀、鈣和季銨鹽及其制備方法。

WO?9854171公開了埃索美拉唑鎂鹽三水合物及其制備方法。它還公開了埃索美拉唑鎂鹽二水合物的兩種晶型(A和B)及其通過埃索美拉唑鉀鹽分別制備的方法，由于制備兩種晶型的方法差別很小，所以得到的產物具有含混合晶型的風險。另外，他還公開了由埃索美拉唑鎂二水合物B晶型轉化為埃索美拉唑鎂三水合物晶體的方法。

WO?04/102145公開了埃索美拉唑鎂三水合物的II晶型及其制備方法。

WO?04/020436、WO06/096709、WO?07/071753和WO?10/120750公開了埃索美拉唑鎂無定形的制備方法。

WO?10/010056公開了一種通過其他形式的埃索美拉唑鎂鹽水合物形式制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的方法。

WO?09/099933和WO?11/012957分別公開了通過埃索美拉唑鎂鹽三水合物制備埃索美拉唑鎂二水合物B晶型的方法。

US?10/267959公開了一種通過埃索美拉唑鉀鹽制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的方法，其中使用了有毒的氯化溶劑，且收率低下。

由上可以看出，開發能夠穩定、高收率的制備埃索美拉唑鎂二水合物的工藝很有必要。本發明公開了一種能夠工業放大、穩定高效的制備埃索美拉唑二水合物A晶型的方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于針對現有制備埃索美拉唑鎂鹽方法所存在的不足，而提供一種新的由埃索美拉唑鎂三水合物制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法，特別是二水合物的A晶型。本方法操作簡單，收率高，重復性高，易生產放大。

本發明所要解決的技術問題可以通過以下技術方案來實現：

一種制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法，該方法包括以下步驟：

(a)將埃索美拉唑鎂三水合物溶于第一有機溶劑，形成溶液；

(b)向溶液中加入不良溶劑，攪拌析出固體；

(c)固體經過分離、洗滌；

(d)干燥得到A晶型的埃索美拉唑鎂二水合物A晶型。

其中，

所述埃索美拉唑鎂三水合物可以根據已有的文獻資料制備(例如WO98/54171)，優選本發明實施例1。

所述第一有機溶劑為醇類溶劑，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一種或任意兩者的混合物，優選甲醇、乙醇，更優選甲醇。

所述步驟(a)溶解埃索美拉唑鎂三水合物的溫度范圍為15℃～45℃，攪拌20～180分鐘，可以達到完全溶解的狀態。

步驟(b)所述不良溶劑為第二有機溶劑與水的混合物，第二有機溶劑與水的體積比為2∶1～6∶1，優選為3∶1～4∶1。

所述第二有機溶劑為酮類溶劑、酯類溶劑中的一種或它們的混合物。

所述酮類溶劑為丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、叔丁基酮中的一種或任意兩者的混合物；

所述酯類溶劑為乙酸乙酯、醋酸異丙酯中的一種或者它們的混合物。

所述第二有機溶劑優選丙酮和乙酸乙酯。

所述步驟(b)中，攪拌析出固體的溫度為-10℃～30℃，優選-5℃～25℃，更優選0℃～20℃。

步驟(c)中所述的分離為過濾分離或離心分離。

步驟(c)中所述的洗滌為用步驟(b)所述的不良溶劑洗滌殘余在固體上的母液，可以得到純度更高的產品。

步驟(d)所述的干燥選自真空干燥、加熱干燥、穿流干燥或者風干中的一種；所述干燥溫度20℃～60℃，干燥時間1～30小時。優選真空干燥，真空值為0～10個毫米汞柱，40℃下干燥10小時。