[發(fā)明專利]鹽酸維拉帕米膜控緩釋微丸膠囊

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210016293.3
• 申請(qǐng)日: 2012-01-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103211797B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-06-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜慶偉;狄媛;呂玉珠;唐亞坤;劉俊軼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京天衡醫(yī)院管理有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K9/16;A61K31/277;A61K47/36;A61P9/10;A61P9/06;A61P9/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸維拉帕米膜控緩釋微丸膠囊，具體來(lái)說(shuō)，涉及一種丸芯含有羧甲基淀粉鈉的鹽酸維拉帕米膜控緩釋微丸膠囊，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸維拉帕米是第一代鈣拮抗劑，通過(guò)調(diào)節(jié)心肌傳導(dǎo)細(xì)胞、心肌收縮細(xì)胞以及動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子內(nèi)流，發(fā)揮其藥理學(xué)作用，用于治療心絞痛、心律失常及原發(fā)性高血壓。臨床對(duì)這類藥的基本要求是能長(zhǎng)效控制癥狀。

鹽酸維拉帕米在水中溶解，最早上市的是普通制劑，每天需服用3-4次，血藥濃度波動(dòng)大，峰濃度過(guò)高，不良反應(yīng)嚴(yán)重。

Schwarz公司上市的鹽酸維拉帕米緩釋微丸膠囊為膜控型緩釋微丸膠囊，其緩釋包衣膜使用的是有機(jī)溶劑包衣液，有機(jī)溶劑用量大，包衣過(guò)程中的環(huán)境污染很大，并且易燃易爆，安全性較低。隨后GD SEARLE LLC等公司上市了滲透泵控釋片，能做到零級(jí)釋放，釋藥均勻，缺點(diǎn)是使用高分子材料組成的半透膜易老化，藥物殘留大，因此必須至少按115％投料，才能確保效期末的藥物釋放量合格，使得滲透泵技術(shù)難以得到廣泛應(yīng)用。

為了克服有機(jī)溶劑包衣液的污染和安全性問(wèn)題，水分散體包衣技術(shù)得到廣泛使用，常用的水分散體有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹(shù)脂類水分散體、聚醋酸乙烯酯水分散體等，例如聚醋酸乙烯酯水分散體Kollicoat SR 30D、丙烯酸樹(shù)脂類水分散體Eurdragit RL 30D、Eurdragit RS 30D、Eurdragit NE30D以及乙基纖維素水分散體Aquacoat和Surelease，然而我們經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，采用水分散體包衣制備的鹽酸維拉帕米膜控型緩釋微丸膠囊，在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)，其釋放性能良好，然而儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開(kāi)始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，下降越明顯，往往在藥品規(guī)定的有效期后半期，釋放性能明顯下降。分析原因，是因?yàn)榘履ぴ诜胖玫倪^(guò)程中由于水分散體微粒繼續(xù)互相結(jié)合導(dǎo)致逐漸緊致，造成膜通透性下降，使釋放變慢，通俗的說(shuō)法為老化。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決水分散體包衣制備的鹽酸維拉帕米膜控型緩釋微丸的膜老化帶來(lái)的釋放下降的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種能夠在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的膜控型鹽酸維拉帕米緩釋微丸膠囊，特點(diǎn)在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨脹性的羧甲基淀粉鈉，通過(guò)吸水膨脹使得緩釋包衣膜發(fā)生形變，從而抵消了膜的老化。

目前膜控型緩控釋微丸常用的水分散體型包衣材料，例如Eurdragit NE 30D，包衣材料中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，與增塑劑、抗粘劑等混合后制得水分散體包衣液，經(jīng)噴槍噴在微丸表面，這一操作被稱為包衣；包衣剛開(kāi)始時(shí)，微丸表面的這些水分散體以大量的不連續(xù)的顆粒形態(tài)存在，隨著包衣液噴入增加，這些顆粒相互接觸、變形、凝聚，最后相互部分融合，形成一個(gè)不連續(xù)的膜；然后進(jìn)行熱處理，水揮發(fā)后，聚合物顆粒則彼此相連、完全融合形成包衣膜。熱處理對(duì)水分散體包衣的膜控緩釋微丸的釋放性能影響非常大：熱處理不夠的話，例如時(shí)間過(guò)短或者溫度過(guò)低，包衣層中聚合物顆粒之間還含有微量的水，其在后續(xù)的貯存期內(nèi)會(huì)繼續(xù)揮發(fā)出來(lái)，顆粒之間繼續(xù)結(jié)合，膜變得更加緊致，通透性下降導(dǎo)致釋放變慢；為了避免這種情況，通常采用增大熱處理強(qiáng)度的方法來(lái)克服，例如增加熱處理時(shí)間或者提高熱處理溫度，但是這種處理很容易導(dǎo)致熱處理過(guò)頭，造成膜過(guò)于干燥和緊致，即使初期釋放合格，然而其在后續(xù)的貯存期內(nèi)，原來(lái)緊致的膜會(huì)由于從環(huán)境中吸水以及成膜高分子材料的蠕變而變松馳，通透性上升，導(dǎo)致釋放變快。實(shí)踐表明，對(duì)于膜控型鹽酸維拉帕米緩釋微丸而言，由于藥物釋放完全靠擴(kuò)散，因而對(duì)膜老化導(dǎo)致的通透性下降非常敏感，通過(guò)熱處理工藝做到恰到好處來(lái)保證在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能是很困難的，大多數(shù)情況下熱處理的溫度和時(shí)間是不夠的，往往后期釋放明顯變慢。