[發明專利]喹啉化合物的固相合成方法

無效

• 申請號: 201210016123.5
• 申請日: 2012-01-18
• 公開（公告）號: CN102558046A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 湯峨;高占勇;李文
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: C07D215/04
• 分類號: C07D215/04;C07D215/12;C07D215/14
• 代理公司: 昆明科陽知識產權代理事務所 53111
• 代理人: 李行健

技術領域

本發明屬有機化學領域，是喹啉化合物(I)的固相合成方法。?

式中R₁＝H、C_1-2烷基、苯基、(烷基、烷氧基、鹵素)取代的苯基；R₂＝H、烷基、烷氧基、鹵素、硝基。?

背景技術

喹啉化合物(I)是最重要的雜環化合物之一。在自然界中，許多具有多種生物活性的天然藥物分子中均含有喹啉的結構。喹啉化合物不僅在制藥工業上有重要的用途，而且在農藥和染料上也有著廣泛的應用。在新藥的研發過程中，組合化學中的固相合成技術為能大量合成相同母體結構的不同衍生物及高通量活性篩選提供了簡單快捷的工具。硒是固相合成中較理想的連接基和聚合物試劑。由于碳-硒鍵鍵能較弱，因而有機硒化合物可作為重要的有機合成中間體使用，而且可以用多種方法對以硒為連接基的產物分子和聚合物進行“切割”得到高純度的目標分子。Nicolaou等(Chem.Commun.1998，1947)以廉價的1％交聯聚苯乙烯為原料制備出聚苯乙烯負載的硒基溴化物，并在較短時間內用其制備出了一萬多個苯并吡喃類化合物(J.Am.Chem.Soc.2000，9954)。在喹啉化合物(I)的固相合成方法中，絕大多數均是直接將四氫喹啉鍵連在聚合物上，繼而對四氫喹啉環骨架結構進行修飾，再用氧化劑將四氫喹啉氧化成喹啉，最后進行樹脂“切割”得到喹啉化合物?；蛘咧苯訉⑧I連在聚合物上，進一步修飾后再將其從樹脂上“切割”下來。用固相合成技術直接構建喹啉環的方法很少，Pasau等(J.Comb.Chem.2004，6，768-775)從購買的王樹脂負載的硝基苯出發經過7步合成喹啉化合物。雖然此方法所得產物純度較高，但產率很低(45％)，難以實現大規模合成。?

發明內容

本發明目的在于解決現有固相合成技術構建喹啉環的方法中產率低的問題，?

本發明喹啉化合物(I)的固相合成方法，該類化合物通式如下：?

式中R₁＝H、C_1-2烷基、苯基、(烷基、烷氧基、鹵素)取代的苯基；R₂＝H、烷基、烷氧基、鹵素、硝基；?

其特征在于：氮氣保護下，1％交聯聚苯乙烯負載的硒基溴試劑(II)在有機?溶劑中與硼氫化鈉和烯丙基溴反應制備聚苯乙烯負載烯丙基硒醚(III)。在鹵代烴有機溶劑中用氯代丁二酰亞胺處理化合物III得到聚苯乙烯負載硒基丁二酰亞胺試劑(IV)。在三氟甲烷磺酸三甲基硅酯催化下，試劑IV在鹵代烴有機溶劑中，誘導反應物V中的苯環上的鄰位C-H與分子內的碳碳雙鍵發生分子內烯烴的硒芳化反應，生成3-聚苯乙烯負載硒基-1-酰基四氫喹啉(VI)。在有機溶劑中，用堿處理化合物VI，使胺基脫保護，制得3-聚苯乙烯負載硒基四氫喹啉(VII)。在此過程中，化合物VI和VII的純化均不經傳統柱層析分離，只需通過過濾和用不同溶劑洗滌樹脂VI和VII即可。再將化合物VII用分析純的有機溶劑浸泡，用氧化劑將VII氧化成硒氧化物，繼而發生硒氧化物的順式消除，然后通過過濾和有機溶劑洗滌樹脂，合并濾液和洗液，用有機溶劑萃取，干燥有機相，濃縮直接得到高純度的產物I。反應物II、III、IV、V、VI、VII的結構式如下：?

式中R₁＝H、C_1-2烷基、苯基、(烷基、烷氧基、鹵素)取代的苯基；R₂＝H、烷基、烷氧基、鹵素、硝基；R＝對甲苯磺?；?、苯磺?；?、乙?；?、叔丁氧羰基。?

對本發明方法進一步優化的技術方案是：?

由化合物(II)制備化合物(III)時，化合物(II)與硼氫化鈉的摩爾比為1∶1.5～10.0；化合物(II)與烯丙基溴的摩爾比為1∶2.0～12.0；所用的有機溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、無水乙醇；化合物(II)與有機溶劑的質量體積比為1∶10～100；反應溫度為10～60℃，反應時間為6～72小時；后處理中洗滌樹脂所用的有機溶劑為四氫呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮；?

由化合物(III)制備化合物(IV)時，化合物(III)與氯代丁二酰亞胺的摩爾比為1∶3～30；所用的有機溶劑為干燥的C_1-2脂肪族鹵代烴類；化合物(III)與有機溶劑的質量體積比為1∶10～100；反應溫度為-10～60℃，反應時間為2～72小時；后處理中洗滌樹脂所用的有機溶劑為干燥的C_1-2脂肪族鹵代烴類；?