[發明專利]一種蛋白激酶抑制劑及其應用

無效

• 申請號: 201210015824.7
• 申請日: 2012-01-19
• 公開（公告）號: CN102603734A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 余強;王彤
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07F9/6561;A61K31/506;A61K31/437;A61K31/675;A61K31/444;A61P35/00;A61P35/02;A61P25/28;A61P21/00;A61P19/02;A61P11/06;A61P9/10
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

技術領域

本發明涉及一種蛋白激酶抑制劑，及其作為制備治療細胞過度繁殖疾病的藥物的應用。?

背景技術

蛋白激酶是用于調節重要信號傳導通道的，其功能涵蓋關鍵信號轉導的級聯，控制或參與控制生理功能過剩等，包括細胞生長和增生、細胞分化、細胞發育、細胞分裂、應激反應、轉錄調節、有絲分裂紊亂等等。如此，蛋白激酶的迷行再生是與不同的特殊疾病狀態相聯系的。和蛋白激酶失控特別相關的疾病包括，各種癌癥、白血病、老年癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化、關節炎、哮喘、動脈硬化和過敏性皮炎等。在治療上述疾病的過程中，需要額外的化合物來調節受體蛋白激酶，或者說抑制受體蛋白激酶的活性，這類化合物可稱為蛋白激酶抑制劑。?

現有技術中，包括蛋白激酶抑制劑在內的很多臨床藥都因為較差的藥代屬性(藥物代謝屬性)而限制了應用。不理想的藥代已成為臨床試驗失敗的主要原因。雖然藥物配方(drug?formulation)技術和前藥形式(prodrug)能在一些情況下改善藥代，但不能從根本上解決大部分候選藥的藥代問題。迅速的分解和代謝造成許多原本有效的藥很快被人體清除從而失去效果。一個通常的臨床對策是加大給藥頻率和劑量來保證在血液里的較高濃度。但是，這也會造成新問題，比如病人不適應，大劑量帶來更顯著的副作用以及飆升的費用。在一些特例中，代謝抑制劑可以和那些迅速代謝的藥同時給藥。例如對一類治療艾滋病的抗蛋白酶藥，美國藥品食品管理委員會(FDA)推薦和細胞色素酶P4503A4(CYP3A4)抑制劑ritonavir同時給藥。但是，ritonavir有副作用而且增加病人服藥數量。同樣，右美沙芬被細胞色素酶P450?2D6(CYP2D6)快速代謝，奎尼丁(quinidine)抑制細胞色素酶P4502D6(CYP2D6)而被用來和右美沙芬同時給藥，但臨床結果證明這樣副作用太而受到使用限制(Wang，L.?et.al.，Clinical?Pharmacology?and?Therapeutics，1994，56(6?Pt?1)；and?FDA?label?for?quinidine?at?www.accessdata.fda.gov)。通常，為緩解藥物代謝而與細胞色素酶P450抑制劑組合成藥很難收到預期效果。細胞色素酶P450抑制劑也影響該酶對其它藥物的代謝從而造成其它藥物積累至對人體有毒害的水平。?

一個可能顯著提高藥代屬性的方法是氘代修飾，即通過將藥物分子中一個?或多個氫原子替換成氘原子，以期提高藥代屬性。氘原子是氫原子的同位素，它安全，穩定且沒有放射性。理論上，C-D鍵比C-H鍵更強。一些案例告訴我們堅固的C-D鍵可以改善藥物代謝，從而提高藥物的活性，安全性和適用性。同時，由于氘原子的形狀、大小和氫原子十分相似，氘代一般不會影響原藥物的生物活性和選擇性。?

在過去的三十五年中，只有極少數文獻報導相關氘取代對藥物代謝速度影響方面的研究，而且研究結果各異，無規律可循(例如：Blake，M.I?et.al.，J.Pharm.Sci.1975，64：367-91；Foster，A.B.，Adv.Drug?Res?1985，14：1-40；Kushner，D.J.et.al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.1999，79-88；Fisher，M.B.Curr.Opin.Drug?Discov.Devel，2006，9：101-09)。有一些氘代化合物的確降低了底物在活體內的代謝速度，但有一些卻沒有變化，更有一些甚至加快了代謝。即使研究已澄清一個藥物分子的代謝位點，針對這些位點氘代并不能保證就能提高藥代屬性。唯一可靠的方法是制備并檢測氘代物，然后與相應的非氘代底物進行比較(例如，Fukuto?et.al.J.Med.Chem.1991，34，2871-76)。由于很多藥物有不止一個代謝位點，針對每個位點氘代，且研究相應代謝速度的變化才能全面了解氘代效果和發現最佳氘代物。這無疑是費時費力的事情。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的蛋白激酶抑制劑。?

本發明的另一目的是將上述蛋白激酶抑制劑應用于制備治療由相關蛋白激酶引起的疾病和細胞過度繁增疾病的藥物。?

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：?

一種蛋白激酶抑制劑，為如下通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、藥學可接受的前藥形式以及藥學可接受的異構體；

其中：?