[發(fā)明專利]結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210009891.8
• 申請(qǐng)日: 2012-01-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103204842A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭賽利;陳嘉媚;魯統(tǒng)部;侯雪梅;毛文金;周月廣;曾創(chuàng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;張偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物及其制備方法。

背景技術(shù)

艾普拉唑(Ilaprazole)結(jié)構(gòu)屬于苯丙咪唑類，是不可逆型的質(zhì)子泵抑制劑。艾普拉唑經(jīng)口服后選擇性地進(jìn)入胃壁細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H+、K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。

第一代PPI因?yàn)榭梢砸鹞概趴昭舆t、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應(yīng)用有局限性。艾普拉唑作為新一代的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)動(dòng)力障礙樣功能性消化不良(GERD)及其他酸相關(guān)性疾病的療效。艾普拉唑的主要特點(diǎn)包括：①臨床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③晝夜均可維持較高的抑酸水平；④療效確切，個(gè)體差異小；⑤與其他藥物之間無(wú)相互影響；⑥不良反應(yīng)少。

目前制備使用的艾普拉唑藥物中采用的是艾普拉唑的鈉鹽形式，其化學(xué)式如式(I)所示：

但是，該藥物的穩(wěn)定性及生物利用度等還有待進(jìn)一步提高。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備上述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的方法。

本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

一方面，本發(fā)明提供一種結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物，使用Cu-Kα輻射，所述晶體的X射線粉末衍射圖譜中包括以下以2θ角表示的衍射峰：5.9°±0.1°、25.4°±0.1°和10.7°±0.1°。

優(yōu)選地，所述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的X射線粉末衍射圖譜中還包括以下以2θ角表示的衍射峰：23.7°±0.1°、16.7°±0.1°、24.9°±0.1°和15.0°±0.1°。

優(yōu)選地，所述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的X射線粉末衍射圖譜中還包括以下以2θ角表示的衍射峰：12.1°±0.1°、22.9°±0.1°、9.8°±0.1°、27.1°±0.1°、20.0°±0.1°、19.0°±0.1°和30.9°±0.1°。

優(yōu)選地，所述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的X射線粉末衍射圖譜基本上如圖1所示。

優(yōu)選地，所述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的晶胞參數(shù)為：a＝16.3406(5)α＝90°，b＝7.7394(2)β＝115.523(4)°，c＝18.1425(6)γ＝90°，空間群為P2(1)/c。

另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的方法，所述方法包括以下步驟：室溫下，將艾普拉唑溶于堿性異丙醇(pH＝11)制成飽和溶液，與33％氫氧化鈉水溶液以1∶1的體積比進(jìn)行液液擴(kuò)散，得到淡黃色針狀晶體。

本發(fā)明提供另一種制備上述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的方法，所述方法包括以下步驟：將艾普拉唑鈉溶于異丙醇中制成飽和溶液，20～30℃用異丙醚以1∶1的體積比進(jìn)行液液擴(kuò)散，得到淡黃色針狀晶體。

本發(fā)明還提供一種制備上述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的方法，所述方法包括以下步驟：將艾普拉唑鈉溶于異丙醇或乙腈中制成飽和溶液，20～30℃用異丙醚進(jìn)行氣液擴(kuò)散，得到淡黃色針狀晶體。

本發(fā)明還提供另一種制備上述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的方法，所述方法包括以下步驟：將艾普拉唑鈉溶于堿性異丙醇中制成飽和溶液，加熱到40℃，再緩慢降溫至4℃，得到淡黃色針狀晶體。

本發(fā)明還提供又一種制備上述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的方法，所述方法包括以下步驟：將艾普拉唑加入到丙酮或者異丙醇中制成飽和溶液，再加入50％氫氧化鈉水溶液攪拌，于4℃下結(jié)晶，得到白色粉末。

此外，本發(fā)明還提供了上述結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物在制備用于治療胃潰瘍、反流性食管炎、十二指腸潰瘍的藥物中的應(yīng)用。

用作口服療法，可以將結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物制備成腸溶片或腸溶膠囊。還可以將結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物制備成注射粉針劑，可作為當(dāng)口服療法不適用時(shí)的替代療法。

本發(fā)明提供的結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物是一種更為穩(wěn)定的形態(tài)，晶型純度高，比無(wú)定形具有更高的生物利用度，具有更好的貯存穩(wěn)定性。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的晶型純度高、穩(wěn)定并且在動(dòng)物體內(nèi)的生物利用度更高。此外，本發(fā)明提供的制備結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物的方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，容易控制，生產(chǎn)成本低廉，并且可以很確定的、重現(xiàn)性好的獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型，引入雜質(zhì)少。

附圖說(shuō)明