[發明專利]一種注射用復方維生素（3）凍干粉針劑及其制備方法和分析方法

有效

• 申請號: 201210006019.8
• 申請日: 2012-01-10
• 公開（公告）號: CN102552294A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 鄭偉
• 申請（專利權）人: 遼寧海思科制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K31/375;A61K31/51;A61K9/19;A61P3/02;G01N30/02
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1.一種注射用復方維生素（3）凍干粉針劑，其特征在于，所述注射用復方維生素（3）凍干粉針劑包括：維生素B₁?5~15重量份、核黃素磷酸鈉3~8重量份（扣除結晶水計）、維生素C?150~250重量份和甘氨酸350~500重量份，且制備過程中用作溶劑并最終除去的注射用水1000~5000重量份。

2.根據權利要求1所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑，其特征在于，所述注射用復方維生素（3）凍干粉針劑包括：維生素B₁?10重量份、核黃素磷酸鈉6.355重量份（扣除結晶水計）、維生素C?200重量份和甘氨酸400重量份，且制備過程中用作溶劑并最終除去的注射用水3000重量份。

3.根據權利要求1所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑，其特征在于，所述注射用復方維生素（3）凍干粉針劑包括：維生素B₁?10重量份、核黃素磷酸鈉6.355重量份（扣除結晶水計）、維生素C?200重量份和甘氨酸450重量份，且制備過程中用作溶劑并最終除去的注射用水4000重量份。

4.根據權利要求1所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑，其特征在于，所述注射用復方維生素（3）凍干粉針劑還包括pH調節劑，所述pH調節劑選自鹽酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀和磷酸氫鈉中的至少一種。

5.根據權利要求4所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑，其特征在于，所述pH調節劑的加入量使所述注射用復方維生素（3）凍干粉針劑在冷凍干燥前的溶液pH值為3.0~4.5。

6.根據權利要求4所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑，其特征在于，所述pH調節劑的加入量使所述注射用復方維生素（3）凍干粉針劑在冷凍干燥前的溶液pH值為3.5~4.5。

7.權利要求1-6任一項所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

（1）稱取甘氨酸，加注射用水配制成10%~35%的甘氨酸溶液，再分別稱取維生素B₁、核黃素磷酸鈉、維生素C，依次加入甘氨酸溶液中攪拌溶解，加注射用水至約80%~90%總配液量，攪拌均勻；

（2）將步驟（1）所得的溶液用pH調節劑調節pH值至規定范圍，加針用活性炭吸附15分鐘，除炭過濾；

（3）將步驟（2）所得的濾液補加注射用水至配液全量，經0.22μm濾器過濾，將濾液無菌灌裝；

（4）將步驟（3）所得的灌裝的藥液冷凍干燥，軋蓋，即得。

8.根據權利要求7所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，針用活性炭的加入量為步驟（1）所得溶液的0.03%?(g/ml)?，并且在吸附過程中充氮攪拌。

9.根據權利要求7所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述的冷凍干燥程序為：擱板溫度降至-45℃，制品溫度降至-36℃以下時，將擱板回溫至-35～-10℃左右，再將擱板制冷至-45℃以下保持1～6小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按1～8℃/小時升溫至25℃，制品接近擱板溫度時保持3-8小時。

10.根據權利要求7所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述的冷凍干燥程序為：擱板溫度降至-45℃，制品溫度降至-36℃以下時，將擱板回溫至-30～-15℃左右，再將擱板制冷至-45℃以下保持1～3小時，啟動真空泵，制品開始升華，擱板按2～5℃/小時升溫至25℃，制品接近擱板溫度時保持6小時。

11.權利要求1-6任一項所述的注射用復方維生素（3）凍干粉針劑的分析方法，其特征在于，采用高相液相色譜法對所述注射用復方維生素（3）凍干粉針劑中的不穩定主藥的有關物質進行檢測，具體分析項目、分析條件及步驟如下：

（1）草酸　照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄ⅤD）測定；

色譜條件與系統適用性試驗??用強酸性陽離子交換樹脂（H⁺型）為填充劑；磷酸溶液（0.5→1000）為流動相；檢測波長為210nm；理論板數按草酸計算應不低于2500；

測定法??精密稱取本品適量（約相當于維生素C?100mg），置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密吸取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取草酸對照品適量，精密稱定，加水溶解稀釋制成每1ml中約含草酸10μg的溶液，即得；同法測定；按外標法以峰面積計算，不得過維生素C標示量的0.2%；

（2）核黃素磷酸鈉有關物質??照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄ⅤD）測定；

色譜條件與系統適用性試驗??用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.054mol/L磷酸二氫鉀溶液（15:85）為流動相；檢測波長為267nm；取核黃素磷酸鈉對照品10mg，置50ml量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性試驗溶液；量取20μl注入液相色譜儀，調節流速，使核黃素磷酸鈉峰的保留時間約為40分鐘，各色譜峰出峰順序如下，核黃素磷酸鈉峰與4’-核黃素磷酸鈉峰的分離度應大于2.0；

成分相對保留時間3’,4’-核黃素二磷酸酯0.23’,5’-核黃素二磷酸酯0.34’,5’-核黃素二磷酸酯0.53’-核黃素磷酸鈉0.74’-核黃素磷酸鈉0.9核黃素磷酸鈉1核黃素2

測定法??避光操作；取本品適量（約相當于核黃素磷酸鈉10mg），精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相適量，振搖使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取2ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另精密稱取核黃素對照品10mg，置50ml量瓶中，加鹽酸1ml使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，取該溶液1ml，置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為核黃素對照品溶液；取核黃素對照品溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分譜峰的峰高約為滿量程的50%；再精密量取供試品溶液、對照溶液與核黃素對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀；按外標法，以供試品溶液中3’,4’-核黃素二磷酸酯峰、3’,5’-核黃素二磷酸酯峰及4’,5’-核黃素二磷酸酯峰的峰面積之和計算本品中核黃素二磷酸酯的含量(按核黃素計)不得過6.0%；游離核黃素的含量不得過6.0%；供試品溶液色譜圖中除主成分峰、游離核黃素峰和核黃素二磷酸酯峰外，如有其他雜質峰，單個雜質不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍(2.0%)，其他雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(4.0%)；

（3）有關物質　照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄ⅤD）測定；

色譜條件與系統適用性試驗??用十八烷基硅烷硅膠為填充劑，柱溫30℃，檢測波長為270nm，以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用三乙胺調pH為6.0）為流動相A，乙腈為流動相B，流速為0.8ml/min，按下列程序進行梯度洗脫：

理論板數按維生素C計算應不低于2000；

測定法??避光操作；精密稱取本品適量（約相當于維生素B_1?5mg），置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為自身對照溶液；取糠醛對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含糠醛1.5μg的溶液，作為對照品溶液；精密量取自身對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測器靈敏度，使維生素C的峰高為滿量程的25％～50％，再精密量取供試品溶液與對照品溶液各10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；供試品溶液色譜圖中如有與糠醛保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過維生素C標示量的0.15%；雜質峰面積的和（空白溶劑峰除外），不得大于對照溶液主峰面積的2倍(2.0%)。