[發(fā)明專利]一種豬胰島素超分子聚集體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210001773.2
• 申請日: 2012-01-05
• 公開（公告）號: CN103191416A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發(fā)明（設計）人: 李建樹;羅珺
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61P5/48;C07K14/62
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 劉雙蘭

技術領域

本發(fā)明涉及一種胰島素超分子聚集體制備技術，特別涉及一種以豬胰島素制備豬胰島素超分子聚集體(P-SIA)的方法及其該豬胰島素超分子聚集體，屬于生物醫(yī)藥領域。

背景技術

糖尿病是以持續(xù)高血糖為特征的一種慢性全身性代謝性疾病，究其原因，主要是由于體內胰島素分泌絕對缺少或由于身體對胰島素的需求量增多而造成的胰島素相對不足，或由于胰島素抵抗，從而導致以糖代謝紊亂為主的糖、蛋白質、脂肪代謝紊亂的一種綜合病癥。隨著病程延長，可導致眼、神經、血管、腎臟等組織器官的并發(fā)癥。因此，糖尿病已經成為世界上繼腫瘤、心腦血管疾病之后居第三位嚴重威脅人類健康的慢性病。

胰島素是胰腺胰島β細胞合成分泌的體內唯一具有降血糖作用的蛋白激素，對機體葡萄糖的攝取、氧化和利用起主要作用。I型糖尿病患者和中晚期II型糖尿病患者都需要使用胰島素進行治療。從患者使用的順應性等角度考慮，非注射途徑具有極大的優(yōu)勢，然而其真正的臨床應用還很少，例如：胰島素的鼻腔給藥系統(tǒng)具有相對較高的粘膜通透性和可以避開首過效應，但是仍存在有局部刺激性、對纖毛的妨礙和傷害、胰島素吸收較少或吸收不規(guī)則等缺點；此外，雖然口服給藥是最理想的非注射途徑，由于胰島素為蛋白質多肽類藥物，能被胃腸道的蛋白水解酶降解，所以直接口服無效，而通過以高分子作為載體并加入保護劑和促吸收劑的微囊、微球、脂質體或復乳等口服制劑雖然在實驗研究中取得了一定的進展，但其臨床研究仍未達到有治療意義的生物利用度，至今尚無口服胰島素制劑面市[1]。因此，目前胰島素的主要臨床使用方式仍是皮下注射給藥。

為有效控制血糖濃度必須頻繁給藥，普通胰島素針劑需要每天注射2～3次，即使是胰島素長效針劑，如魚精蛋白鋅胰島素PZI、低精蛋白鋅人胰島素NPH、長效胰島素類似物NN304和HOE901等。患者也需要至少每隔24～36小時注射一次，治療仍不方便。至于具備緩釋能力的胰島素泵，盡管具有使用方便的優(yōu)點，卻存在價格昂貴、皮下導管細菌感染、延遲或不可預知的吸收、改變胰島素敏感性，以及增加糖尿病胃輕癱并發(fā)癥可能等缺點[2，3]。鑒于上述現(xiàn)有情況，研制一種使用方便、療效確切、安全可靠的胰島素新劑型，是目前國內外共同關注的課題[4，5]。

2010年前沿研究發(fā)現(xiàn)形成胰島素淀粉樣纖維過程中的特定過渡態(tài)胰島素超分子聚集體(SIA)，在單次皮下注射，或肌肉注射后可有效控制血糖水平達120天以上(PNAS，2010，107：13246)，有效控制時間超過所有現(xiàn)用胰島素劑型100倍以上，開創(chuàng)了胰島素控釋領域的全新思路[6]。該研究將胰島素形成胰島素淀粉樣纖維過程中的過渡態(tài)按不同的時間段分別選取出來，分別命名為SIA-I、SIA-II和SIA-III(SIA：supramolecular?insulin?assembly)。動物實驗表明，患1型糖尿病的SD大鼠分別單次注射200μg劑量牛胰島素的SIA-II和重組人胰島素的SIA-II即可分別達到大于120天和大于140天的血糖濃度控制能力。然而，該工作僅對牛胰島素超分子聚集體(B-SIA)和重組人胰島素超分子聚集體(rH-SIA)進行了研究。而豬胰島素具有和人胰島素非常近似的結構，對豬胰島素超分子聚集體(P-SIA)進行研究也是非常有必要的，這也正是本發(fā)明的任務所在。

參考文獻

[1]Lyer，H.，Khedkar，A.，Verma，M.，Oral?insulin-a?review?of?current?status.Diabetes?Obes.Metab.2010，12：179-185.

[2]Nowakowska，M.，Jarosz-Chobot，P.，Polanska，J.，et?al.，Bacterial?strains?colonizing?subcutaneous?catheters?of?personal?insulin?pumps.Pol.J.Microbiol.2007，56：239-243.

[3]Shalitin，S.，Phillip，M.，Hypoglycemia?in?type?1?diabetes：A?still?unresolved?problem?in?the?era?of?insul?in?analogs?and?pump?therapy.Diabetes?Care2008，31(Suppl?2)：S121-S122.

[4]葉山東，朱禧星，《臨床糖尿病學》，2005，安徽科學技術出版社。