[發明專利]替莫唑胺的腦靶向藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201210001732.3
• 申請日: 2012-01-05
• 公開（公告）號: CN102526038A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 高永良;李穎;邊琳晶;何群;高翠仙
• 申請（專利權）人: 北京人福軍威醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: A61K31/4188
• 分類號: A61K31/4188;A61K9/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京市惠誠律師事務所 11353
• 代理人: 雷志剛;潘士霖

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，更具體地說，涉及替莫唑胺的腦靶向粉末藥物組合物及其應用。本發明的粉末組合物制成鼻粉劑，經鼻腔黏膜吸收達到替莫唑胺的腦靶向給藥。

背景技術

成人原發性腦腫瘤中有60％以上為腦膠質瘤、惡性黑色素瘤。這是一類危害性極大的惡性腫瘤，發病率高、死亡率也高，從最初診斷開始計算的存活期僅為9-12個月。它使病人喪失多種功能，如運動障礙、癲癇、視覺障礙、語言障礙等，生活質量極差。病人盡管經手術、放療和化療治療，但病人幾乎無一例外地會出現腫瘤復發。

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是由英國癌癥研究戰略技術公司開發，并由Schering-Plough公司生產，是一類稱之為咪唑四嗪新型物質的第一個化合物，口服的細胞毒性烷化劑，其口服后可被完全吸收，組織分布好，可透過血腦屏障，生物利用度高，是用于治療經常規治療后病情出現發展或復發的惡性神經膠質瘤及作為已轉移的晚期黑素瘤的一線治療藥物。

替莫唑胺為白色或淺棕色或淡粉色粉末，無臭，微溶于水和二甲基亞砜，溶于熱水。在pH＜5的條件下穩定，在pH＞7時易分解。替莫唑胺膠囊劑及其注射用凍干粉針劑分別于1999年和2009年通過FDA批準在美國上市。目前中國市售僅有替莫唑胺的膠囊劑，其服用劑量大，可產生致癌、致畸及生殖器官毒性，且治療成本昂貴，給患者經濟和身心上帶來沉重的負擔。

替莫唑胺市售劑型為膠囊劑、凍干粉針劑，有關替莫唑胺其他劑型的研究根據公開的文獻報道中主要有如下幾種：替莫唑胺聚乳酸納米微球(中國專利CN200610161653.3)、替莫唑胺緩釋植入劑(中國專利CN200710203056.7)、替莫唑胺控釋給藥系統(中國專利CN03134852.1)、替莫唑胺多聚體局部緩釋藥(中國專利CN200410043908.7)、替莫唑胺腦部緩釋植入劑(中國專利200510024953.2)及替莫唑胺脂質體、分散片等，以上劑型實用性差、成本昂貴、不利于工業化生產、且患者使用不便。

替莫唑胺的直接作用部位是腦部，而鼻腔給藥與其他給藥方式相比，是無侵入性地將藥物導入腦脊液，使得達到腦部的藥物濃度增大，降低了藥物對周圍器官的毒副作用，這一非侵入性給藥方法更簡單、安全、生物利用度高、節省費用、患者順應性好。

目前腦靶向常采用如下三種方式來實現：(1)破壞血腦屏障，一般通過頸動脈中注射甘露醇溶液來實現。(2)腦室內給藥，應用一種植入頭皮內的塑料貯庫式藥物，通過導管從腦部的開口進入腦室內并釋放。(3)鼻腔給藥，如果經鼻腔給予足夠劑量的藥物，藥物通過嗅球神經直接吸收經神經細胞進入到大腦或腦脊液中，繞過血腦屏障，從而達到高集聚于腦部的藥物實現靶向性的治療。

鼻腔給藥不僅可以用于鼻腔局部疾病的治療，藥物還能通過鼻腔發揮全身作用。近年來研究發現，鼻腔給藥可為腦部疾病治療提供有效的給藥途徑，它與其他方法如腦室給藥相比，是無侵入性地將藥物導入腦脊液，其給藥方法方便、快捷、吸收迅速，生物利用度高，患者順應性好。對于目標受體位于中樞神經系統，且療效與腦功能有關的藥物及在常規給藥途徑下腦內濃度極低的藥物，優勢顯著。然而本領域技術人員清楚，并非所有的藥物都適合于鼻腔給藥，不同的藥物經鼻給藥后的吸收情況并無規律可循。鼻腔給藥在藥物吸收方面以及藥物的理化性質例如穩定性等方面是非常令人關注的。

本領域仍然需要有適用于替莫唑胺的新治療方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種質量穩定、吸收快、具有腦靶向作用、毒副作用小、和/或使用方便的替莫唑胺的藥物組合物，其特別是可以通過鼻粘膜給藥，例如以鼻粉劑的形式給藥。

發明人經研究現已發現，一方面，替莫唑胺與吸收促進劑組合用于鼻腔給藥可以獲得良好的吸收效果；另一方面，替莫唑胺與穩定劑組合可以提高藥物組合物的穩定性。本發明基于上述發現而得以完成。

發明概述：

本發明第一方面提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的替莫唑胺、吸收促進劑、和藥用載體。

本發明第二方面提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的替莫唑胺、穩定劑、和藥用載體。

本發明第三方面提供了替莫唑胺或者本發明藥物組合物在制備用于鼻腔給藥的藥物中的用途。

發明詳述：

本發明第一方面提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的替莫唑胺、吸收促進劑、和藥用載體。根據本發明，該藥物組合物是腦靶向給藥的藥物組合物。根據本發明，該藥物組合物是經鼻給藥的藥物組合物。