[發(fā)明專利]丙型肝炎病毒感染的新療法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201180056722.3
• 申請(qǐng)日: 2011-11-29
• 公開（公告）號(hào): CN103221053A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·阿維拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾華有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/7056
• 分類號(hào): A61K31/7056;A61K38/13;A61K38/21;A61P31/14
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 沈端

本申請(qǐng)涉及與親環(huán)素結(jié)合的、作為親環(huán)素抑制劑的非免疫抑制性環(huán)孢素，特別涉及其在治療丙肝病毒感染中的制藥用途。

環(huán)孢素包括一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的、環(huán)狀的、多重N-甲基化的十一肽，其普遍具有藥理活性，特別是免疫抑制或抗炎活性。第一個(gè)被分離的環(huán)孢素是天然來源的真菌代謝物Ciclosporin或Cyclosporine，也被稱作環(huán)孢素A(cyclosporine?A，CsA)。

已鑒定出與親環(huán)素強(qiáng)力結(jié)合但無免疫抑制性的環(huán)孢素。PCT/EP2004/009804、WO?2005/021028或WO?2006/071619公開了與親環(huán)素結(jié)合的非免疫抑制性環(huán)孢素還被發(fā)現(xiàn)對(duì)丙肝病毒(HCV)具有抑制效果。在此引用WO?2006/038088全文作為參考，其中描述了阿拉泊韋用于HCV治療的方法和組合物。阿拉泊韋(Alisporivir,Debio-025或DEB025或DEB)是親環(huán)素(Cyp)抑制劑，它作為抗HCV藥物的作用方式是通過抑制直接參與HCV復(fù)制的宿主蛋白，特別是親環(huán)素A。

丙肝病毒(HCV)是有包膜的單鏈(+)RNA病毒，屬于黃病毒(Flaviviridae)科中獨(dú)立的丙型肝炎病毒(Hepacivirus)屬。HCV導(dǎo)致急性和慢性的肝臟疾病，包括慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌。全球超過1.7億人受HCV慢性感染，由此面臨發(fā)展成嚴(yán)重的威脅生命的肝臟疾病的增大的風(fēng)險(xiǎn)。

目前HCV病人的標(biāo)準(zhǔn)療法由干擾素與利巴韋林的組合組成。治療期和利巴韋林劑量取決于治療對(duì)象的基因型。在標(biāo)準(zhǔn)療法后基因型2和3的病人中持續(xù)病毒應(yīng)答(SVR)達(dá)到80-90%，但基因型1的病人中只有40-50%。此外，較慢的應(yīng)答被當(dāng)作確定復(fù)發(fā)的重要參數(shù)。此外，副作用明顯，包括肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、發(fā)熱、嚴(yán)重抑郁、白細(xì)胞減少和溶血性貧血。

因此，目前有很大一部分慢性HCV感染患者非常需要新的治療模式，使他們實(shí)現(xiàn)SVR并阻止其慢性肝臟疾病的進(jìn)一步發(fā)展。HCV的頑固性感染被認(rèn)為是非甲型、非乙型肝炎的主要成因，其已被認(rèn)為與例如慢性肝炎、肝硬化或肝細(xì)胞癌的肝臟疾病密切相關(guān)。這些肝病的發(fā)展是重要的公共健康問題。

盡管使用CsA和非免疫抑制性環(huán)孢素治療HCV呈現(xiàn)積極效果，但仍有大量HCV患者用目前的標(biāo)準(zhǔn)療法難以治療。因此，除了現(xiàn)有療法，仍存在著對(duì)HCV治療方法和組合物的強(qiáng)大需求。

我們發(fā)現(xiàn)親環(huán)素抑制劑，特別是阿拉泊韋，可被用來有效治療HCV。尤其是我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)每天兩次使用阿拉泊韋時(shí)，對(duì)于丙型肝炎病毒基因型1、2、3或4的感染可獲得滿意的治療效果。

阿拉泊韋對(duì)宿主而不是對(duì)病毒靶標(biāo)發(fā)生作用，這種獨(dú)特的特性提供至少兩方面的臨床意義，例如：不易出現(xiàn)對(duì)特定藥物耐藥突變，以及對(duì)所有HCV基因型有效。

因此，本發(fā)明提供了運(yùn)用阿拉泊韋抗HCV治療的新方法，特別是治療所有基因型肝病毒感染患者的方法，包括對(duì)患者進(jìn)行阿拉泊韋給藥，給藥量為約400到約600mg，每天兩次。

本發(fā)明還提供了用于在患者中治療或預(yù)防丙肝病毒感染或HCV所誘發(fā)病癥的阿拉泊韋。

發(fā)明概述

進(jìn)一步描述如下：

1.1在患者中預(yù)防或治療丙肝感染或HCV誘發(fā)病癥的方法，包括對(duì)所述患者進(jìn)行阿拉泊韋給藥，給藥量為約400到約600mg，每天兩次。

1.2抑制患者體內(nèi)HCV復(fù)制的方法，包括阿拉泊韋給藥，給藥量為約400到約600mg，每天兩次。

1.3預(yù)防或延遲移植接受者HCV感染復(fù)發(fā)的方法，包括對(duì)所述接受者進(jìn)行阿拉泊韋給藥，給藥量為約400到約600mg，每天兩次。

2.阿拉泊韋在制備用于上述定義的任意一種方法中的藥物組合物中的用途。

3.阿拉泊韋在制備用于上述定義的任意一種方法中的藥物中的用途。

4.用于上述任何一種方法中的藥物組合物，其包含阿拉泊韋與一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。

5.一種治療方案，包括以約400到約600mg的量每天兩次進(jìn)行阿拉泊韋給藥，且其中阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合施用，或與一種或多種直接作用的抗病毒藥聯(lián)合施用。

6.一種包含藥物組合物的包裝物，其包含上述的阿拉泊韋以及指導(dǎo)所述組合物以約400到約600mg的量、每天兩次方式給藥的說明書。

7.一種治療慢性丙肝感染的試劑盒。

本發(fā)明還涵蓋了降低患者HCV?RNA的方法，包括對(duì)該患者如下進(jìn)行給藥：阿拉泊韋，一種干擾素；以及利巴韋林，其中阿拉泊韋的用量是約400到約600mg、每天兩次。