[發明專利]作為GABA受體用配體的三唑衍生物

有效

• 申請號: 201180053590.9
• 申請日: 2011-11-02
• 公開（公告）號: CN103189370A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃爾;安德魯·托馬斯
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D405/14;C07D413/14;C07D417/06;C07D417/14;A61K31/4155;A61K31/4192;A61K31/427;A61P25/28
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 賀衛國;柳春琦

本發明涉及對GABAAα5受體具有親合性和選擇性的三唑化合物、它們的制備、包含它們的藥物組合物和它們作為藥物的應用。

本發明涉及式(I)的化合物

其中A、X、Y、u、v、R¹、R²和R³如下面和權利要求中所述，及其藥用鹽。

用于主要抑制性神經遞質即γ-氨基丁酸(GABA)的受體分成兩種主要類別：(1)GABA?A受體，其是配體門控離子通道超家族的成員，和(2)GABA?B受體，其是G-蛋白連接的受體家族的成員。GABA?A受體配合物是膜結合的雜五聚體蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亞單位組成。目前已經克隆并且測序了GABAA受體的總共21個亞單位。三種類型的亞單位(α，β和γ)是構造重組GABA?A受體所需要的，所述重組GABA?A受體最接近地模擬從哺乳動物腦細胞中得到的天然GABA?A受體的生物化學的、電生理學的和藥理學的功能。有強有力的證據表明苯并二氮雜結合位點位于α和γ亞單位之間。在重組GABA?A受體中，α1β2γ2模擬典型I型苯并二氮雜受體(BzR)亞型的許多作用，而α2β2γ2，α3β2γ2和α5β2γ2離子通道被稱作II型BzR(R.M.?McKernan，P.J.Whiting，在Recombinant?Cell?Surface?Receptors中：Focal?Point?for?Therapeutic?Intervention，M.J.Browne(編輯)(1997)第8章：155-173，R.G.Landes?Co.，Austin，TX)。

已經由McNamara和Skelton(Psychobiology，1993，21：101-108)顯示：苯并二氮雜受體逆激動劑β-CCM增強在Morris水迷宮(watermaze)中的空間學習力。但是，β-CCM和其他常規苯并二氮雜受體逆激動劑是促驚厥藥或驚厥藥，這阻止了它們用作人的認知增強藥。此外，這些化合物在GABA?A受體亞單位內是非選擇性的，而在GABA?Aα1和/或α2和/或α3受體結合位點處相對沒有活性的GABAAα5受體部分或全部逆激動劑可以被用來提供藥物，其可以用于在降低或沒有促驚厥活性的情況下增強認知。還可以使用GABAAα5逆激動劑，其在GABAAα1和/或α2和/或α3受體結合位點處不是沒有活性，但是其對于含α5的亞單位是功能選擇性的。然而，優選對于GABAAα5亞單位是選擇性并且在GABAAα1，α2和α3受體結合位點處相對沒有活性的逆激動劑。

已經發表了文獻以建立GABA?Aα5亞單位和中樞神經系統的各種疾病的治療之間的聯系(Neuroscience?Letts.(2005)381：108-13，Neuropsychobiology(2001)43(3)：141-44，Amer.J.Med.Genetics(2004)131B：51-9，Autism(2007)11(2)：135-47，Investigacion?Clinica(2007)48：529-41，Nature?Neuroscience(2007)10：411-13，Neuroscience?Letts.(2008)433：22-7，Cell(2008)135：549-60)。

本發明的目的在于式I化合物及它們的藥用鹽，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在治療或預防涉及GABA?Aα5的疾病中的應用。本發明的化合物優選是GABAAα5的逆激動劑。