[發明專利]23-炔-維生素D3衍生物

有效

• 申請號: 201180051519.7
• 申請日: 2011-10-24
• 公開（公告）號: CN103180293A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 齋藤博;小宮山真人;落合銳士;高木健一郎;千田貴之;藤田真理子;今泉啟一郎;金子俊幸
• 申請（專利權）人: 帝人制藥株式會社
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;A61K31/593;A61P19/10;C07F7/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 蔡曉菡;孟慧嵐

技術領域

本發明涉及作為藥物有用的維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物、使用了它們的治療劑、含有它們的藥物組合物、以及它們的制造中間體。進一步詳細地，涉及23-炔-維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物、含有它們的藥物組合物、和將它們作為有效成分的骨質疏松癥、惡性腫瘤、牛皮癬、甲狀旁腺功能亢進、炎癥性呼吸道疾病、風濕性關節炎、真性糖尿病、高血壓、脫毛癥、座瘡、或皮炎的治療劑、以及它們的制造中間體。

背景技術

活性型維生素D₃衍生物調節由骨形成、骨破壞構成的骨重塑（骨回転），具有骨密度增加作用。因此，可作為有用的骨質疏松癥的治療劑來使用。但是對于這些活性型維生素D₃衍生物、例如1α，25-二羥基維生素D₃，骨密度增加量未必是令人滿意的，當為了增加骨密度而增加給藥量時，常見到下述病例，所述病例是與其說引起骨密度的進而增加，還不如說引起血清鈣值的升高，并產生認為是臨床上不優選的基準之一的、1mg/dL以上的血清鈣值的升高，從而不能得到充分的骨密度增加作用的病例（國際公開WO01/62723號小冊子）。

因此，迫切期望一種在血清鈣值不升高的范圍內，顯示強力的骨密度增加作用的活性型維生素D₃衍生物，到目前為止以這種衍生物的獲取為目標，合成了數量眾多的維生素D₃衍生物，但尚未發現具有令人滿意的特征（プロファイル）的衍生物。

發明內容

本發明的目的是提供與以血中鈣濃度升高作用為目的的藥理作用背離的新型維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物。

另外，本發明的目的是提供含有這些維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物作為有效成分的骨質疏松癥、惡性腫瘤、牛皮癬、甲狀旁腺功能亢進、炎癥性呼吸道疾病、風濕性關節炎、真性糖尿病、高血壓、脫毛癥、座瘡、或皮炎的治療劑。

進一步地，本發明的目的是提供含有這些維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物而成的藥物組合物。

進一步地，本發明的目的是提供用于制造這些維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物的合適的維生素D₃衍生物的中間體。

本發明人等出于上述目的而進行了努力研究，結果得到以下的發明。

即，本發明是下式（1）所示的維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物。

[化1]

其中，R₁表示氫原子、碳原子數為1～6的烷基、烷基羰基氧基烷基（各烷基的碳原子數為1～6）、或芳基羰基氧基烷基（芳基的碳原子數為6～10，烷基的碳原子數為1～6）。R₂表示氫原子或碳原子數為1～6的烷基、或可與另一R₂和它們結合的碳原子一起形成碳原子數為3～6的環狀烷基。R₃表示碳原子數為1～6的烷基、或可與另一R₃和它們結合的碳原子一起形成碳原子數為3～6的環狀烷基。X表示氧原子或亞甲基，n表示1或2的整數。

另外，本發明是包含上式（1）所示的維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物、和制藥學上可接受的載體的藥物組合物。

另外，本發明是含有上式（1）所示的維生素D₃衍生物或其藥物上可接受的溶劑化物作為有效成分的、選自骨質疏松癥、惡性腫瘤、牛皮癬、甲狀旁腺功能亢進、炎癥性呼吸道疾病、風濕性關節炎、真性糖尿病、高血壓、脫毛癥、座瘡和皮炎中的一種以上的疾病的治療劑。

進一步地，本發明是式（2）所示的維生素D₃衍生物的制造中間體。

[化2]

其中，R₂、X和n與上式（1）中相同。另外R₄表示上式（1）中的R₁、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或芐基氧基甲基。R₅表示羥基的保護基。