[發(fā)明專利]REIC/Dkk-3蛋白的部分區(qū)域多肽

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201180041601.1
• 申請(qǐng)日: 2011-07-01
• 公開（公告）號(hào): CN103080309A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 公文裕巳;渡部昌實(shí);二見淳一郎;藤井康之;植木英雄;落合和彥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國立大學(xué)法人岡山大學(xué);桃太郎源株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C12N15/09
• 分類號(hào): C12N15/09;A61K38/00;A61P35/00;A61P37/04;A61P43/00;C07K14/47;C12N5/0786
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;李洋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于提高抗癌免疫活性、進(jìn)行癌癥的治療或預(yù)防的藥物組合物。

背景技術(shù)

作為與細(xì)胞的永生化有關(guān)的基因，已知有REIC/Dkk-3基因，有報(bào)告指出，在癌細(xì)胞中，該基因的表達(dá)受到抑制(參照專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)1至4)。

REIC/Dkk-3基因?yàn)镈kk家族成員，有文獻(xiàn)暗示該基因藉由Wnt受體阻斷Wnt信號(hào)傳遞(參照非專利文獻(xiàn)5和6)。據(jù)報(bào)告，Wnt基因在細(xì)胞的成長、分化、癌變等重要的生物學(xué)狀況中發(fā)揮出多樣的作用(參照非專利文獻(xiàn)7)。

有報(bào)告指出，對(duì)于REIC/Dkk-3來說，若將全長REIC/Dkk-3蛋白以10μg/ml的濃度添加到對(duì)外周血單核球細(xì)胞(單核細(xì)胞)進(jìn)行培養(yǎng)的培養(yǎng)液中，則該細(xì)胞會(huì)分化為樹突狀細(xì)胞樣細(xì)胞(參照專利文獻(xiàn)2)。

一般來說，僅報(bào)道了數(shù)種確認(rèn)到可誘導(dǎo)血液前體細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞(樣)的物質(zhì)，其多數(shù)為已知的細(xì)胞因子。例如，有許多報(bào)告是關(guān)于GM-CSF和IL-4的合用的，通過將它們添加到培養(yǎng)液中來進(jìn)行單核細(xì)胞到樹突狀細(xì)胞的分化誘導(dǎo)，其被認(rèn)為是樹突狀細(xì)胞分化的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，作為可通過單獨(dú)使用或合用來誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的分化的物質(zhì)，據(jù)報(bào)告有TNF-α、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-12、IL-13、IL-15、HGF(Hepatocyte?growth?factor，肝細(xì)胞生長因子)、CD40配體、M-CSF、Fit3配體、TGF-β等。這些蛋白質(zhì)之中，作為如全長REIC/Dkk-3蛋白那樣僅單用一種就可由其前體細(xì)胞誘導(dǎo)分化樹突(樣)細(xì)胞的物質(zhì)，已知有IL-2、IL-15、HGF、CD40配體。并且，這些之中，確認(rèn)到體內(nèi)(in?vivo)抗癌效果的僅為IL-2。另外，作為GM-CSF未能發(fā)揮出功效的理由，據(jù)認(rèn)為原因在于其不僅活化了抗癌免疫，而且還對(duì)骨髓來源免疫抑制性細(xì)胞(MDSC)和免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)所代表的免疫抑制系細(xì)胞進(jìn)行分化誘導(dǎo)，活化了“負(fù)免疫體系”(參照非專利文獻(xiàn)8)。

專利文獻(xiàn)1：國際公開第WO01/038523號(hào)小冊子

專利文獻(xiàn)2：國際公開第WO09/119874號(hào)小冊子

非專利文獻(xiàn)1：Tsuji,T.et?al.,Biochem?Biophys?Res?Commun268,20-4(2000)

非專利文獻(xiàn)2：Tsuji,T.et?al.,Biochem?Biophys?Res?Commun289,257-63(2001)

非專利文獻(xiàn)3：Nozaki,I.et?al.,Int?J?Oncol19,117-21(2001)

非專利文獻(xiàn)4：Kurose,K.et?al.,J?Urol171,1314-8(2004)

非專利文獻(xiàn)5：Bafico,A.et?al.,Nat?Cell?Biol3,683-6(2001)

非專利文獻(xiàn)6：Hoang,B.H.et?al.,Cancer?Res64,2734-9(2004)

非專利文獻(xiàn)7：Moon,R.T.et?al.,Science296,1644-6(2002)

非專利文獻(xiàn)8：Parmiani,G.et?al.,Annals?of?Oncology18,226-32(2007)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供可強(qiáng)力誘導(dǎo)、活化樹突狀細(xì)胞樣細(xì)胞并可通過免疫療法進(jìn)行癌癥的治療或預(yù)防的多肽；以及編碼該多肽的DNA。

本發(fā)明人明確了全長REIC/Dkk-3蛋白在生物體內(nèi)的免疫、炎癥現(xiàn)象中的有用性、優(yōu)越性及其在大范圍的領(lǐng)域、疾病中的可利用性(國際公開第WO09/119874號(hào)小冊子)。

本發(fā)明人進(jìn)一步對(duì)REIC/Dkk-3蛋白的部分區(qū)域的活性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在特定的部分區(qū)域存在有很強(qiáng)的誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化樹突狀細(xì)胞樣的生理活性、該生理活性遠(yuǎn)強(qiáng)于全長REIC/Dkk-3蛋白。這顯示出，REIC/Dkk-3蛋白的特定部分區(qū)域進(jìn)行單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞樣細(xì)胞的分化誘導(dǎo)，可通過癌免疫活化用于癌癥的治療和預(yù)防。