[發明專利]制備取代的1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的方法

有效

• 申請號: 201180034200.3
• 申請日: 2011-05-06
• 公開（公告）號: CN102985406A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: K·西格爾;G·凱里格
• 申請（專利權）人: 拜耳知識產權有限責任公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 蘇萌;鐘守期

式（I）的1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮是在提供藥物或作物保護組合物中使用的活性成分的中間體。

式（I）的化合物可例如通過3-(烷基硫烷基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的還原制備。3-(烷基硫烷基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮容易在實驗室規模下制備。然而，對于其還原，至今記載的唯一方法是難以在工業規模下操作的。所述還原方法較昂貴，此外還可能存在安全的難題。

現有技術已經公開了將式（II）的硫代烷基取代的吲哚-2-酮化合物轉化成式（I）的3-未取代的吲哚化合物的金屬催化或金屬鹽催化方法。但下文匯編的這些已知的還原方法只適用于實驗室規模，記錄了在本領域中合適方法的開發基于已經在很長一段時間內花費的努力。

列于下文的現有技術方法中使用的試劑在每種情況下于括號中表明：

-P.G.Grassmann,T.J?van?Bergen,Journal?of?the?American?Chemical?Society?1973,pp.2718-2719（阮內鎳），

-美國專利說明書4,160,032，基于在1974年提交的申請（鈀和阮內鎳），

-D.A.Walsh,D.A.Shamblee,W.J.Welstead,L.F.Sancilio,J.Med.Chem?1982,25,446-451（阮內鎳），

-Y.Tamura,J.Uenishi,H.D.Choi,J.Haruta,H.Ishibashi,Chem.Pharm.Bull.1984,32,1995–1997（在乙酸中的鋅粉），

-D.A.Walsh,D.A.Shamblee,美國專利說明書4,503,073（在鹽酸中的錫代替阮內鎳），

-Y.Horiguchi,A.Sonobe,T.Saitoh,J.Toda,T.Sano,Chem.Pharm.Bull.2001,49,1132–1137（NiCl₂和NaBH₄），以及

-M.Miller,W.Tsang,A.Merritt,D.J.Procter,Chem.Commun.2007,498–500（SmI₂）。

對于相同的轉化，即式（II）的硫代烷基取代的吲哚-2-酮化合物轉化成式（I）的3-未取代的吲哚化合物，T.J.Connolly和T.Durst，Synlett1996,663-664公開了使用PPh₃與p-TsOH結合作為試劑的其他的可能性。

因此，已知的方法利用重金屬試劑或三苯基膦。在利用重金屬試劑的情況下，產生包含重金屬的廢物。出于環境和經濟的原因，這是不理想的。在利用三苯基膦的情況下，從三苯基膦形成的反應產物必須從反應混合物中分離出來。這種分離通常僅可通過色譜法實現，伴隨著額外的工作和花費。

此外，其各自的試劑具有高摩爾質量，然而必須化學計量地使用。這在經濟方面是一個缺點。

然而，現有技術已知的方法僅可用于實驗室規模，并且由于作為試劑使用的所述金屬化合物的化學特性，還有缺點，當所述方法在生產規模下應用時所述缺點具有甚至更嚴重的后果。

在此背景下，本發明的目的在于開發允許式（I）的化合物在生產規模下制備的方法，且其不顯示現有技術中已知方法的缺點。

所述目的通過制備式（I）的化合物的單步驟方法實現，

其中

R^1a至R^1d彼此獨立地選自氫、氟、氯、溴和三氟甲基，

(C₁-C₆)-烷基，所述烷基基團未被取代或者被一個或多個選自(C₁-C₄)-烷氧基或(C₃-C₇)-環烷基的取代基取代，

(C₃-C₇)-環烷基，所述環烷基基團未被取代或者被一個或多個選自(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-環烷基或(C₁-C₄)-烷氧基的取代基取代，