[發明專利]在治療頭和頸鱗狀細胞癌中使用的CD44單克隆抗體

有效

• 申請號: 201180008111.1
• 申請日: 2011-02-02
• 公開（公告）號: CN102741292A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: L.A.G.達克魯茲;E.J.弗朗茲曼
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司;邁阿密大學
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張紅春

發明領域

本發明涉及使用一種或多種癌性疾病緩解抗體(cancerous?disease?modifying?antibody，CDMAB)來預防、治療或診斷頭和頸鱗狀細胞癌(HNSCC)的方法。在某些方面，CDMAB是對CD44特異性的抗體。還公開了組合治療方法，其包括使用任選地與一種或多種第二CDMAB和/或化療劑組合的依照本發明的CDMAB，作為用于預防或治療癌癥的手段。

發明背景

頭和頸鱗狀細胞癌(HNSCC)是一種使人虛弱的且致命的疾病，其通常在晚期階段呈現，并且每年侵襲美國的50,000人和全世界的500,000名個體。HNSCC是一種引起重大病態的疾病，尤其就言語和吞咽功能而言。一般地，手術、放射療法、化學療法、或這些的組合可用作治療選項。

盡管有手術、化學療法和放射的嚴格組合，對于晚期階段疾病，治愈率僅達到30%，并且復發仍然是標準療法后失敗的最常見原因（在40%-50%的患者中）。補救療法由關于第一線療法的相同治療選項組成。然而，姑息性手術常常是困難的且毀容的。此外，放射療法很少是可行的或有益的，并且化學療法基本上不改善HNSCC患者中的存活率。這些患者的預后仍然較差，使得復發后的中值存活是僅約6個月。

不良結果可以是由于無效殺傷腫瘤啟動細胞或癌癥干細胞(CSC)所致。CSC能夠自我更新，而且還生成具有分化的表型和有限的自我更新的后代。與正常的干細胞一樣，CSC由于存活優點諸如升高的DNA修復性能而對化學療法和放射療法有抗性。事實上，標準的化學療法，例如順鉑，和放射療法方案實際上擴充干細胞群。

CD44在腫瘤發生中發揮至關重要的作用?？缒ぬ堑鞍證D44結合胞外基質中的透明質酸(HA)和細胞骨架蛋白。CD44、HA、細胞骨架組分、和信號傳導分子諸如細胞周期蛋白D1、EGFR、Rho和Ras間的相互作用促進生長和遷移。另外，CD44被基質金屬蛋白酶(MMP)自膜釋放成可溶性形式(solCD44)，即一種對于細胞遷移至關重要的事件。還已經發現了CD44是一種存在于乳腺癌、結腸直腸癌和HNSCC中的重要CSC標志物。還已經顯示了CD44活性在異種移植物模型中在腫瘤的形成中展現出活性；CD44+HNSCC腫瘤細胞在免疫受損的小鼠中是致瘤的，而對照CD44-?HNSCC腫瘤細胞確實在相同模型中生成腫瘤。

VFF-18（又稱為BIWA?1）是一種針對CD44的v6變體的高親和力抗體，對該多肽的360-370區特異性。BIWA?1的各種型式或衍生物已經經歷用于治療癌癥的臨床測試。特別地，已經在1期臨床試驗中作為經^99m锝標記的綴合物使用BIWA?1，測試在12名頭和頸鱗狀細胞癌患者中的安全性和靶向潛力。注射后40小時，14%的注射劑量被腫瘤吸收，其中在其它器官諸如腎、脾和骨髓中有極少的積累。雖然高度選擇性腫瘤結合提示BIWA?1在放射性免疫療法中的作用，但是此抗體的格外高的親和力阻止對腫瘤的更深層的滲透。此外，還發現了BIWA?1是顯著免疫原性的。12名研究患者中的11名形成人抗小鼠抗體(HAMA)，其展現出遍及整個腫瘤的異質積累，并且導致抗體-可溶性CD44復合物的形成。

WO?02/094879披露了設計為克服HAMA應答的VFF-18人源化型式，稱作BIWA?4和BIWA?8。發現與親本VFF?18抗體相比，BIWA?4具有顯著更低的抗原結合親和力。然而，相對于較高親和力的BIWA?8，較低親和力的BIWA4抗體表明卓越的腫瘤攝取特征。在33名患者1期臨床試驗中評估經^99m锝標記的和經¹⁸⁶錸標記的BIWA?4抗體兩者以測定安全性、耐受性、腫瘤積累和（對于經¹⁸⁶Re標記的BIWA?4）最大耐受劑量。似乎存在有腫瘤相關的對經^99mTc標記的BIWA?4的攝取。在任何劑量的經¹⁸⁶Re標記的BIWA?4沒有觀察到腫瘤響應。雖然許多患者貫穿整個研究過程表明穩定的疾?。挥?0mCi/m²發生劑量限制毒性。還有50-65百分比率的不利事件，其中認為33名患者中的12名具有嚴重的不利事件（血小板減少、白細胞減少和發熱）。另外，這12名患者中的6名（均用經¹⁸⁶Re標記的BIWA?4治療）由于疾病進展在治療過程或隨訪中死亡。2名患者還形成人抗人抗體(HAHA)。因而，經放射性標記的VFF-18不能表明任何臨床效果。