[發明專利]左氧氟沙星及氧氟沙星的制備方法

有效

• 申請號: 201410290425.0
• 申請日: 2014-06-25
• 公開（公告）號: CN105198904B
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發明（設計）人: 文誠;金志平;李紅;孫海林;楊昌元;汪平中
• 申請（專利權）人: 上虞京新藥業有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06
• 代理公司: 杭州新源專利事務所(普通合伙)33234
• 代理人: 李大剛,孫玉英

技術領域

本發明涉及一種左氧氟沙星及氧氟沙星的制備方法，屬于制藥技術領域。

背景技術

左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制藥公司開發的高效、廣譜、低毒的抗菌氟喹諾酮類藥物，其化學名為(-)-(S)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3,-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS登記號100986-85-4)。結構式如下：

左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，為半水合物，在水中的溶解度為氧氟沙星的十倍。左氧氟沙星具有卓越的體外活性，比氧氟沙星毒副作用小，安全性大以及良好的藥代動力學性質，廣泛應用于呼吸道感染、婦科疾病感染、皮膚和軟組織感染、外科感染、膽道感染、性傳播疾病以及耳鼻口腔科感染等多種細菌感染的一種口服或腸胃外用的廣譜氟喹諾酮抗菌藥物。本品具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強，對多數腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性菌有較強的抗菌活性。對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差。本品為氧氟沙星的左旋體，其體外抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍。其作用機制是通過抑制細菌DNA旋轉酶的活性，阻止細菌DNA的合成和復制而導致細菌死亡。

氧氟沙星(Ofloxacin)，其化學名為9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3,-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸。結構式如下：

氧氟沙星是一種人工合成，廣譜抗菌的的氟喹諾酮類藥物，它合成于1982年，具有口服易吸收且快而完全，血藥濃度高而持久，藥物體內分布廣等優點。氧氟沙星為高效廣譜抗菌藥，對格蘭氏陽性菌(包括甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌在內)和格蘭氏陰性菌(包括綠膿桿菌)均有較強作用，對肺炎支原體、奈瑟菌、厭氧菌和結核桿菌也有一定活性。

左氧氟沙星和氧氟沙星的合成工藝在過去的幾十年中在不斷的改進提高，最后幾步水解、N-甲基哌嗪取代有了許多不同的方法：

1、先將(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯駢惡嗪-6-羧酸乙酯或9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯駢惡嗪-6-羧酸乙酯水解，得到左氧氟羧酸或氧氟羧酸，再與N-甲基哌嗪進行取代反應得到左氧氟沙星或氧氟沙星。其中水解反應又分為酸性水解和堿性水解，酸性水解如專利WO200604889、US4777253、CN101519361及文獻Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1984,32(12),4907-4903.和Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1987,35(5),1896-1902。這條工藝的最大不足是，需要用到大量的冰乙酸和硫酸作為溶劑及試劑，廢水較多，設備腐蝕嚴重，污染較大。堿性水解采用氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿來水解(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯駢惡嗪-6-羧酸乙酯或9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯駢惡嗪-6-羧酸乙酯成羧酸鹽，專利CN10659669、WO2009035684及文獻JournalofMedicinalChemitr.,1987,30(12),2283-2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565-6568.等在水解完成后，再用酸調_pH至酸性，使羧酸鹽轉化為羧酸再投入縮哌反應。中國專利CN102850376提到直接使用羧酸鹽進行縮哌反應。堿性水解的最大不足是反應過程中會產生羥基取代等雜質，會嚴重影響左氧氟沙星或氧氟沙星的質量。

2、復合酶水解：采用復合酶來完成羧酸酯的水解，確實如中國專利CN101974578中所述的，條件溫和，不需要高溫來水解，減少三廢的排放，但是存在產率較低及低效率的問題。