[發(fā)明專利]一種甜菊醇衍生物及制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110460261.8
• 申請(qǐng)日: 2011-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN102557942A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石浩;胡艷秋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C69/757
• 分類號(hào): C07C69/757;C07C67/11;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的化合物——甜菊醇衍生物和該類化合物的制備方法，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

惡性腫瘤是危害人們生命健康的重大疾病，據(jù)報(bào)道，全世界有4000多萬人患惡性腫瘤，其中每年新增患者900多萬、死亡700多萬，我國年均癌癥發(fā)病人數(shù)約180萬～200萬，死亡人數(shù)約140萬～150萬。目前惡性腫瘤發(fā)生與死亡還有日趨嚴(yán)重的趨勢(shì)，有些地區(qū)已經(jīng)成為人口死亡的首要原因。因此，開發(fā)新穎的抗腫瘤藥物具有重要的意義。

甜菊醇衍生物是一種含對(duì)映-貝殼杉烯型骨架結(jié)構(gòu)的二萜化合物。許多天然二萜類化合物，如冬凌草甲素、冬凌草乙素均含有對(duì)映-貝殼杉烯型骨架結(jié)構(gòu)，且具有良好的生物活性，已發(fā)展為一類重要的藥物。細(xì)胞毒活性篩選結(jié)果證明對(duì)映-貝殼杉烯型二萜化合物都具有一定的抗腫瘤活性，化合物結(jié)構(gòu)中的α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)片斷是其活性中心，α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)的存在，大大增強(qiáng)了該類化合物的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制可能是通過一個(gè)類似于邁克爾加成的反應(yīng)，使活性中心與腫瘤細(xì)胞中的巰基酶相結(jié)合而發(fā)生作用。甜菊醇是甜菊糖的苷元，具有抗高血壓、降低血糖、抑制癌細(xì)胞等生理活性，甜菊醇分子為具有貝殼杉骨架的四環(huán)二萜類化合物，通過對(duì)甜菊醇分子的結(jié)構(gòu)改造，向分子中引入α-亞甲基環(huán)戊酮活性基團(tuán)，可增強(qiáng)其抗菌、抗腫瘤活性，獲得新的抗腫瘤化合物。因此對(duì)甜菊醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備具有抗腫瘤活性的二萜化合物新藥，具有非常重大的意義。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一類新的具有抗腫瘤活性的化合物-甜菊醇衍生物和該類化合物的制備方法，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的甜菊醇衍生物：

式(I)中，R₁為H或乙酰基，當(dāng)R₁為H時(shí)，R₂為異丙基、仲丁基、2-溴乙基、2-溴丙基、3-溴丙基或4-溴丁基；當(dāng)R₁為乙酰基時(shí)，R₂為乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、2-溴乙基、2-溴丙基、3-溴丙基或4-溴丁基。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的甜菊醇衍生物為下列之一：

本發(fā)明還提供了甜菊醇衍生物的制備方法，所述的方法為，所述化合物(VIII)與如式(VII)所示的溴代烷烴溶解在有機(jī)溶劑中，加入催化劑碘化鉀，另加入縛酸劑，在20～50℃溫度下連續(xù)反應(yīng)8～12小時(shí)，反應(yīng)液后處理得到式(I)所示的具有α-亞甲基環(huán)戊酮活性結(jié)構(gòu)的甜菊醇衍生物，所述縛酸劑為無水碳酸鉀或KOH；式(VIII)中R₁與式(I)中R₁相同，式(VII)中R₂與式(I)中R₂相同，式(I)中R₁為H或乙酰基，當(dāng)R₁為H時(shí)，R₂為異丙基、仲丁基、2-溴乙基、2-溴丙基、3-溴丙基或4-溴丁基；當(dāng)R₁為乙酰基時(shí)，R₂為乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、2-溴乙基、2-溴丙基、3-溴丙基或4-溴丁基；

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的后處理為，反應(yīng)液加水稀釋令固體析出，過濾，濾液再用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯層飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥、過濾，取濾液濃縮至干，再用丙酮溶解，以體積比5～12∶1的石油醚、丙酮混合液為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，收集洗脫液，濃縮，再用丙酮重結(jié)晶，制得式(I)所示的具有α-亞甲基環(huán)戊酮活性結(jié)構(gòu)的甜菊醇衍生物。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)，所述的有機(jī)溶劑的體積用量以式(VIII)所示化合物的物質(zhì)的量計(jì)為10～13.3ml/mmol。

再進(jìn)一步，本發(fā)明方法所述的方法中，式(VIII)所示化合物與如式(VII)所示的溴代烷烴物質(zhì)的量比為1∶2～3，式(VIII)所示的化合物與催化劑物質(zhì)的量比為1∶0.1～0.14；所述式(VIII)所示的化合物和縛酸劑投料物質(zhì)的量之比為1∶3～6。