[發明專利](S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的合成方法

有效

• 申請號: 201110455166.9
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN103183673A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 彭俊華;車來濱;文彥發;盧柳春
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 張建青

1.(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷的合成方法，其步驟如下：

a)丙烯醛與化合物3在有機溶劑中，用有機胺催化劑催化，在0-30℃條件下進行胺醛縮合反應得到化合物5；

b)化合物5與化合物4在惰性氣體保護下，以甲苯、THF或前二者的混合物作溶劑，用有機胺和手性催化劑催化，在室溫條件下進行D-A加成得到手性化合物6；

c)手性化合物6經催化加氫、羰基還原得到化合物7；

d)化合物7在酸性條件下脫保護基，然后通過常規的分離處理后，再手性拆分提純得目標產物1，即(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4，3，0]壬烷。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，上述的各結構式中，R₁＝甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基或芐基；R₂＝氫、甲基、烯丙基或芐基。

3.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟b)所用的手性催化劑為氰酸鹽或手性氮雜環卡賓。

4.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的氰酸鹽為KCN或NaCN，所述的手性氮雜環卡賓為下述的化合物8或化合物9，

5.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟b)中，手性催化劑用量為底物的5％-20％。

6.根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于步驟b)中，手性催化劑用量為底物的8％-12％。

7.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟c)中，羰基還原所用的還原劑為金屬硼氫化物/三氟化硼體系，其中金屬硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鈣，三氟化硼以氣體的形式加入或以絡合物的形式加入；羰基還原使用到的溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正己烷、環己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯中的任一種。

8.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟c)中，催化加氫使用的催化劑選自鈀/碳或雷尼鎳，催化劑使用量為底物的2％-20％，催化加氫使用到的溶劑為乙酸。

9.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟d)中，脫保護基所使用的酸為鹽酸、氫溴酸、乙酸、丙酸中的任一種或二種以上的混合酸，拆分所用試劑為酒石酸或樟腦。

10.根據權利要求9所述的合成方法，其特征在于步驟d)中，脫保護基所使用的酸為氫溴酸和丙酸的混合酸，拆分所用試劑為D-(-)-酒石酸。