[發(fā)明專利]尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110452735.4
• 申請日: 2011-12-29
• 公開（公告）號: CN102512688A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜沾霖;吳慶安;劉俊耀;周福群;周秋火
• 申請（專利權(quán)）人: 上海新華聯(lián)制藥有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/567;A61P5/30;A61P15/12
• 代理公司: 上海德昭知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31204
• 代理人: 繆利明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及尼爾雌醇的環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法。

背景技術(shù)

尼爾雌醇(Nilestriol)為雌三醇的衍生物，是雌三醇長效制劑。雌三醇為雌二醇的代謝產(chǎn)物，其藥理作用與雌二醇相似，但生物活性低，故對子宮內(nèi)膜的增生作用也較弱，適用于圍絕經(jīng)期婦女的雌激素替代療法；因其3位上引入環(huán)戊醚后增加了親脂性，有利于腸道吸收并儲存在脂肪組織中，以后緩慢釋放而起長效作用；其17位引入乙炔基而增強(qiáng)雌激素活性。臨床用于雌激素缺乏引起的絕經(jīng)期或更年期綜合征，如潮熱，出汗，頭痛，目眩，疲勞，煩躁易怒，神經(jīng)過敏，外陰干燥，老年性陰道炎等。近年來有人對其進(jìn)行了其它方面的研究，如抗輻射、防治骨質(zhì)疏松、對血脂的影響及婦科摘取節(jié)育器等，尼爾雌醇能降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨量。

藥物的吸收主要在溶解狀態(tài)下進(jìn)行，難溶性藥物溶解較慢，使藥物的吸收只能緩慢逐漸進(jìn)行，由于體內(nèi)的代謝作用，導(dǎo)致藥物峰值血藥濃度降低，療效下降。據(jù)《中國藥典》2010版記載，尼爾雌醇幾乎不溶于水，傳統(tǒng)的尼爾雌醇口服制劑是直接用尼爾雌醇原料藥制成，由于其不溶于水的特性，影響了口服制劑的吸收，同時影響臨床使用效果；目前臨床上急需改善尼爾雌醇水溶性的制劑，以提高療效，降低毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要目的是改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)中的尼爾雌醇溶解性問題的缺點(diǎn)和不足，從而提供一種可溶于水的尼爾雌醇的β-環(huán)糊精包合物。

本發(fā)明的第二個目的在于提供上述尼爾雌醇的β-環(huán)糊精包合物的制備方法。

本發(fā)明的第三個目的在于提供上述尼爾雌醇的β-環(huán)糊精包合物添加輔料制成的制劑。

本發(fā)明的第四個目的在于提供上述尼爾雌醇的β-環(huán)糊精包合物制劑的制備方法。

本發(fā)明的尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物包括尼爾雌醇和β-環(huán)糊精。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述尼爾雌醇和β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1。

本發(fā)明的尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，包括以下步驟：

A)將尼爾雌醇溶解于有機(jī)溶劑中，同時，將β-環(huán)糊精溶解于水中；

B)將上述尼爾雌醇溶液和β-環(huán)糊精溶液混合，攪拌；

C)干燥；

D)丙酮沖洗，減壓干燥。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述有機(jī)溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇或上述任意幾種的混合溶劑，優(yōu)選丙酮。進(jìn)一步地，所述步驟A)中，所述尼爾雌醇是通過超聲溶解于有機(jī)溶劑中，所述β-環(huán)糊精是通過超聲或攪拌溶解于水中。所述步驟B)中，所述攪拌的時間為0.5～24小時，優(yōu)選4小時。所述步驟C)為冷凍干燥或噴霧干燥。

本發(fā)明的尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物制劑包括所述的尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物和輔料。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述輔料包括淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的任意兩種或兩種以上輔料。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述制劑為口服固體制劑。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述口服固體制劑包括普通片、分散片、咀嚼片、泡騰片、膠囊劑。

本發(fā)明具有如下有益效果：

1、選擇β-環(huán)糊精作為包合材料，利用其包合作用，將尼爾雌醇包合制成包合物，使尼爾雌醇由幾乎不溶于水(20℃在水中的溶解度小于10mg)變?yōu)榭扇苡谒?20℃在水中的溶解度大于500mg)，提高了尼爾雌醇在水中的溶解度。

2、解決了傳統(tǒng)口服制劑中因尼爾雌醇不溶于水而導(dǎo)致的吸收緩慢、影響療效的弊端。口服藥物服用后，經(jīng)過崩解、分散、藥物溶解、吸收等過程，藥物只有轉(zhuǎn)變成溶液狀態(tài)后，才能被胃腸道吸收。本發(fā)明的尼爾雌醇環(huán)糊精包合物制成的口服制劑增加了藥物的水溶性，使其服用后迅速溶解形成溶液，更利于藥物的吸收；同時，由于加快了藥物釋放、吸收的速度，減小了代謝對峰值血藥濃度的影響，提高了藥物的療效，降低了毒副作用，增加了患者對藥物的適應(yīng)性，為患者提供了更好的選擇。

本發(fā)明著重解決了尼爾雌醇的水溶性問題，使尼爾雌醇由幾乎不溶于水變?yōu)榭扇苡谒捎迷摷夹g(shù)的制劑，口服后藥物迅速溶解吸收，使吸收過程中的藥物代謝影響降到最低，提高了藥物峰值血藥濃度，提高了療效，為臨床應(yīng)用提供了療效更優(yōu)的藥品，具有良好的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

以下通過具體實(shí)施例，對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1、尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物的制備