[發明專利]一種喹喏酮內酯化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110449806.5
• 申請日: 2011-12-29
• 公開（公告）號: CN103183684A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 鄭輝;劉娟;施巧月;梅怡嘉;章鵬飛
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;A61K31/5383;A61P31/04
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

(一)技術領域

本發明涉及一種新型喹喏酮內酯化合物及其制備方法和應用。

(二)背景技術

喹喏酮類化合物是一類全化學合成的抗菌藥物，自從60年代第一個喹喏酮類抗菌藥萘啶酸問世以來，已有數以千計的喹喏酮類化合物得以合成。喹喏酮類化合物因具有抗菌譜廣，抗菌活性強，療效好，副作用小，價格便宜等特點，是目前臨床應用最廣泛的抗菌類藥物之一。隨著喹喏酮的普遍使用，耐藥菌的增多，以及喹喏酮不良反應的出現，探索新的喹喏酮類藥物已成為重要的研究方向。本發明就是在此背景下，對喹喏酮的結構進行改造，將8號位原子取代，自身環合形成含有三個環的新型喹喏酮內酯化合物。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題是對喹喏酮的結構進行改造，將8號位原子取代，自身環合形成含有三個環的新型喹喏酮內酯化合物，該喹諾酮內酯化合物具有良好的抑菌活性。

本發明所述的喹喏酮內酯化合物，其結構如式(II)所示：

式(II)中，

R1、R2各自獨立選自下列之一：氫、C1～C6的烷基、C5～C6的環烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的羥基亞烷基、C2～C6的烷基氧基亞烷基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的巰基亞烷基、C2～C6的烷基硫基亞烷基、C1～C6的烷胺基、羧基、C2～C6的羧基亞烷基、雜環芳基、雜環芳基亞烷基、芐基、取代芐基、C6～C7芳基、取代芳基；

R₃、R₄、R₅各自選自下列之一：氫、氨基、鹵素或硝基。

本發明中，所述的雜環芳基優選苯并吡咯基、咪唑基等；所述的雜環芳基亞烷基指雜環芳基的環上被亞烷基取代，如苯并吡咯-2-亞甲基或咪唑-2-亞甲基等。

本發明中，所述的取代芐基苯環上的取代基為一個或多個，所述取代基各自獨立選自下列之一：羥基、硝基、C1～C3烷基，例如所述的取代芐基可以是4-羥基芐基。

本發明中，所述取代芳基芳環上的取代基為一個或多個，所述取代基各自獨立選自下列之一：羥基、硝基、C1～C3烷基。

優選的，R₁優選為氫。

優選的，R₂優選下列之一：氫、C1～C6的烷基、C5～C6的環烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的羥基亞烷基、C2～C6的烷基氧基亞烷基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的巰基亞烷基、C2～C6的烷基硫基亞烷基、C1～C6的烷胺基、芐基、取代芐基、C6～C7芳基、取代芳基；所述的取代芐基苯環上的取代基為一個或多個，所述取代基各自獨立選自下列之一：羥基、硝基、C1～C3烷基；所述取代芳基芳環上的取代基為一個或多個，所述取代基各自獨立選自下列之一：羥基、硝基、C1～C3烷基。

更優選的，R₂選自下列之一：氫、C1～C6的烷基、芐基、苯基。

優選的，R₃為H或鹵基。更優選的，R₃為H或F。

優選的，R₄、R₅為H。

本發明要解決的第二個技術問題是提供一種制備所述喹諾酮內酯化合物的方法，該方法采用微波反應對喹諾酮衍生物的8號位進行修飾，通過分子內環合合成喹喏酮環合內酯化合物，反應速率超快，副產物少，操作簡單，具有較好的應用價值。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種所述的喹喏酮內酯化合物的制備方法，所述的制備方法為：在有機溶劑中，式(I)所示的喹喏酮衍生物在堿性環境下置于微波反應器中進行分子內環合反應，反應完畢經分離純化得到式(II)所示的喹喏酮內酯化合物；

式(I)中，R₁、R₂、R₃、R₄、R5的定義同式(II)；R₆選自鹵基或C1～C6的羥基亞烷基、C1～C6的烷基氧基亞烷基。

優選的，R₆選自鹵基。更優選的，R₆選自F。

本發明中，所述的有機溶劑選自下列之一：二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙腈，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯。

優選的，有機溶劑選自二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙醇。

更優選有機溶劑為二甲基亞砜。