[發明專利]一種鹽酸氨溴索的制備方法

無效

• 申請號: 201110445865.5
• 申請日: 2011-12-28
• 公開（公告）號: CN102557967A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 楊永亮;陶玉成
• 申請（專利權）人: 合肥科尚醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/08
• 代理公司: 安徽匯樸律師事務所 34116
• 代理人: 胡敏

技術領域

本發明涉及化工制藥技術領域，具體涉及一種原料藥的合成，進一步涉及合成鹽酸氨溴索的新方法。

背景技術

鹽酸氨溴索是溴己新的活性代謝產物，在臨床上廣泛應用于伴有呼吸道異常的分泌的急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、新生兒呼吸道窘迫癥以及肺部手術的輔助治療，具有低毒性，療效確切等優點。目前鹽酸氨溴索的合成基本都要通過關鍵中間體反式4-氨基環己醇為主要原料來進行。由于在合成關鍵中間體反式4-氨基環己醇時需要用的高壓加氫及旋光拆分，而存在較大的生產風險，因此不適合傳統的鹽酸氨溴索的合成方法不適合工業化大生產。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種適合工業化大生產的鹽酸氨溴索的制備方法。

本發明是這樣實現的：一種鹽酸氨溴索的制備方法，其包括以下步驟：

步驟一：式(1)化合物在催化劑氯化鋰(LiCl)，醋酸鋰(LiOAc)，醋酸鈀(Pa(OAc))，對苯醌(p-benzoquinone)加入乙酸(HOAc-pentane)在室溫條件下反應得到式(2)化合物，

步驟二：式(2)化合物與式(3)化合物在乙腈(CH₃CN)下加熱反應，且反應體系達到回流狀態得到式(4)化合物，

步驟三：式(4)化合物在碳酸鉀(K₂CO₃)水解下得到式(5)化合物，

步驟四：式(5)化合物在硼氫化鈉(NaBH₄)的還原下得到式(6)化合物，

步驟五：式(6)化合物在鹽酸(HCl)作用下成鹽得到式(7)化合物，即所述鹽酸氨溴索，

作為上述方案的進一步改進，在步驟一中，再添加催化劑二氧化錳。優選地，式(1)化合物與所述二氧化錳分兩次添加。

作為上述方案的進一步改進，在步驟一中，式(2)化合物在95-105℃，1mm汞柱下減壓蒸餾。

作為上述方案的進一步改進，在步驟三中，水解溫度為室溫。

作為上述方案的進一步改進，在步驟四中，所述硼氫化鈉(NaBH₄)能由硼氫化鉀替代。

作為上述方案的進一步改進，在步驟五中，所述式(7)化合物用水重結晶用活性炭脫色。

所述鹽酸氨溴索的制備方法，直接由簡單的中間體1，3-環己二烯在醋酸鈀的催化下得到式(2)化合物，在與式(3)化合物反應得到式(4)化合物，式(4)化合物在碳酸鉀下水解后經由硼氫化鈉還原與鹽酸成鹽，合成得到鹽酸氨溴索，從而避免了普通工藝中關鍵中間體反式4-氨基環己醇的合成，避免了消旋產物的拆分，本發明的方法操作簡單易行，條件溫和，工藝成熟，收率及純度較高，適合工業化大生產。

附圖說明

圖1為本發明較佳實施方式提供的鹽酸氨溴索的制備方法的流程圖。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。

如圖1所示，鹽酸氨溴索的制備方法包括以下步驟。

步驟一：式(1)化合物在催化劑氯化鋰(LiCl)，醋酸鋰(LiOAc)，醋酸鈀(Pa(Oac))，對苯醌(p-benzoquinone)加入乙酸(HOAc-pentane)在室溫條件下反應得到式(2)化合物，

其中，反應溫度為室溫，溶劑為正戊烷。原料1(即式(1)化合物)和二氧化錳分兩次添加，能得到較高的收率。在95-105℃，1mm汞柱下減壓蒸餾得到式(2)化合物。