[發(fā)明專利]HO-EPCP的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110444662.4
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號(hào): CN102432554A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊萍萍
• 申請（專利權(quán)）人: 山東鑫泉醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D241/08
• 分類號(hào): C07D241/08
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種HO-EPCP的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域。

背景技術(shù)

HO-EPCP，化學(xué)名：D(-)-α-(4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酰胺)對(duì)羥基苯乙酸，分子式：C₁₄H₁₇O₆N₃，結(jié)構(gòu)如下：

HO-EPCP外觀：白色或類白色結(jié)晶狀粉末，是合成第三代頭孢菌素-頭孢哌酮的重要中間體。

反應(yīng)方程式如下所示：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種高效、產(chǎn)物收率高、反應(yīng)條件溫和、安全的HO-EPCP的合成方法。

所述的HO-EPCP的合成方法，包括以下步驟：

(1)在4-乙基-2，3-雙氧哌嗪、三甲基氯硅烷、二氯甲烷和氯仿混合體系中，滴加吡啶，反應(yīng)得到硅酯化的4-乙基-2，3-雙氧哌嗪；

(2)將步驟(1)得到的硅酯化的4-乙基-2，3-雙氧哌嗪滴加到含有三光氣和吡啶的二氯甲烷和氯仿體系中反應(yīng)，得到4-乙基-2，3-雙氧哌嗪酰氯；

(3)在含有D-對(duì)羥基苯甘氨酸的二氯甲烷和氯仿體系中，加入吡啶后滴加三甲基氯硅烷，得到硅酯化的D-對(duì)羥基苯甘氨酸；

(4)將步驟(2)得到4-乙基-2，3-雙氧哌嗪酰氯滴加到步驟(3)得到硅酯化的D-對(duì)羥基苯甘氨酸中進(jìn)行反應(yīng)，12℃水解，攪拌20min，調(diào)PH值為1.5，制得D(-)-α-(4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酰胺)對(duì)羥基苯乙酸。

所述的4-乙基-2，3-雙氧哌嗪、三光氣、D-對(duì)羥基苯甘氨酸、吡啶和三甲基氯硅烷的摩爾比為1.0∶0.35～0.45∶1.0～1.2∶1.0～1.2∶1.0～1.4；所述的4-乙基-2，3-雙氧哌嗪、二氯甲烷和氯仿的比值為14.2∶125∶125，4-乙基-2，3-雙氧哌嗪以g計(jì)，二氯甲烷和氯仿以ml計(jì)。

步驟(1)所述的二氯甲烷的用量為二氯甲烷總體積的1/5，氯仿的用量為氯仿總體積的1/5，吡啶的用量為吡啶總質(zhì)量的1/4，三甲基氯硅烷用量為三甲基氯硅烷總質(zhì)量的1/3。

步驟(1)所述的滴加溫度0～5℃，反應(yīng)時(shí)間1～1.5h。

步驟(2)所述的二氯甲烷的用量為二氯甲烷總體積的1/5，氯仿的用量為氯仿總體積的1/5，吡啶的用量為吡啶總質(zhì)量的1/40。

步驟(2)所述的滴加溫度0～5℃，反應(yīng)時(shí)間1～1.5h。

步驟(3)所述的二氯甲烷的用量為二氯甲烷總體積的3/5，氯仿的用量為氯仿總體積的3/5，吡啶的用量為吡啶總質(zhì)量的29/40，三甲基氯硅烷用量為三甲基氯硅烷總質(zhì)量的2/3。

步驟(3)所述的滴加溫度10～15℃，反應(yīng)時(shí)間1～3.5h。

步驟(4)所述的滴加溫度10～15℃，反應(yīng)時(shí)間1.5～2h。

本發(fā)明的有益效果如下：

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用混合溶劑使得反應(yīng)效率高、產(chǎn)物收率高，且反應(yīng)條件溫和、安全。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。

實(shí)施例1：

(1)將14.2g?4-乙基-2，3-雙氧哌嗪溶于25ml二氯甲烷和25ml氯仿中，加入3.7g三甲基氯硅烷，在0℃滴加2g吡啶，加畢反應(yīng)1h，得到硅酯化的4-乙基-2，3-雙氧哌嗪；

(2)將10g三光氣溶于25ml二氯甲烷和25ml氯仿中，加入0.2g吡啶，1h內(nèi)，在2℃將硅酯化的4-乙基-2，3-雙氧哌嗪滴加到該體系中，得到4-乙基-2，3-雙氧哌嗪酰氯；

(3)將17gD-對(duì)羥基苯甘氨酸加入到75ml二氯甲烷和75ml氯仿中，加入5.8g吡啶，在10℃滴加7.3g三甲基氯硅烷，攪拌2.5h，得到硅酯化的D-對(duì)羥基苯甘氨酸；

(4)10℃，將4-乙基-2，3-雙氧哌嗪酰氯滴入到硅酯化的D-對(duì)羥基苯甘氨酸中，反應(yīng)2h，12℃水解，攪拌20min，用鹽酸調(diào)pH值到1.5，得到HO-EPCP粗品。產(chǎn)率97.1％。

實(shí)施例2：

(1)將14.2g4-乙基-2，3-雙氧哌嗪溶于25ml二氯甲烷和25ml氯仿中，加入4g三甲基氯硅烷，在2℃滴加2g吡啶，加畢反應(yīng)1h，得到硅酯化的4-乙基-2，3-雙氧哌嗪；