[發明專利]靈芝酸7,9(11),24-三烯-3-酮 15,26-二羥基-甾烷三萜在制備預防和/或治療EV71感染藥物中的應用

有效

• 申請號: 201110436439.5
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN102526072A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 吳建國;張文婧;陶君彥;鄔開朗;金晶;朱應
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P31/14
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 薛玲

技術領域

本發明涉及抗病毒藥物領域，涉及靈芝酸C₃₀H₄₆O₃(Lanosta-7,9(11),?24-trien-?3-one?15,26-dihydroxy，即7,9(11),24-三烯-3-酮?15,26-二羥基甾烷三萜)的新用途，具體地說是其在制備治療和/或預防腸道病毒71型（EV71）感染藥物中的應用。

背景技術

腸道病毒7l型(human?enterovirus?71，EV71)是小RNA病毒科腸道病毒屬成員，1969年首次從加利福尼亞患有中樞神經系統疾病的嬰兒糞便標本中分離出來。通常EV71感染t要引起手足口病，病情較輕且多呈自限性，與柯薩奇A16引起的手足口病難以區別。除此之外，EV71還能引起無菌性腦膜炎、腦干腦炎、急性弛緩性麻痹、急性心肺功能紊亂等多種嚴重的神經系統疾病，甚至死亡。近年來，EV7l在世界范圍內多次引起疾病暴發或流行，如1997年馬來西亞Sarawak地區、1998年中同臺灣地區及2008年中國安徽等地均出現r較大規模的EV71暴發流行，并引起死亡。在腸道病毒家族中，EV71和脊髓灰質炎病毒是兩類引起嚴重神經癥狀的嗜神經性病毒，隨著脊髓厭質炎病毒在全球臨近消滅，EV71有可能成為引起嚴重疾病暴發的病原，所以EV71的相關研究越來越受到人們的重視。

EV71是小?RNA病毒科，腸道病毒屬成員。病毒基因組為?7408個核苷酸的單股正鏈?RNA，基因組中僅有一個開放閱讀框，編碼含?2194個氨基酸的多聚蛋白，該多聚蛋白可進一步被水解成?P1、?P2、?P3?3個前體蛋白，?P1前體蛋白編碼VP1、?VP2、?VP3、?VP4?4個病毒外殼蛋白；?P2和?P3前體蛋白編碼?7個非結構蛋白?(2A～2C和?3A～3D)。病毒粒子的衣殼由?60個亞單位構成，后者由?4種衣殼蛋白?(VP1～VP4)拼裝成五聚體樣結構。4種結構蛋白中，除?VP4包埋在病毒粒子外殼的內側與病毒核心緊密連接以外，其他?3種結構蛋白均暴露在病毒顆粒的表面，因而抗原決定簇基本上位于VP1～VP3上。根據病毒衣殼蛋白?VP1核苷酸序列的差異，可將?EV71分為?A、?B、?C?3個基因型，其中?B型和?C型又進一步分為?B1、?B2、?B3、?B4以及?C1和?C2亞型。EV71感染可在同一家庭多成員中傳播，成人癥狀一般較輕，而患兒發病中，并發癥和死亡率較高。關于病毒毒力的機制未明，有研究結果顯示，?EV71毒力決定簇在基因組中并非單一位點，病毒的毒力是多個位點共同作用決定的；另一方面，復雜的宿主因素，如宿主抵抗力水平的差異以及宿主對腸道病毒屬內的不同病毒存在免疫交叉保護反應等對病毒的毒力也有影響。McMinn等對?1999年澳大利亞流行的?EV71的?VP1基因進行了序列分析，發現屬于同一亞型?(C2)的分離株中，只表現?HFMD的分離株與具神經毒性的分離株的主要區別在于第?170位氨基酸的不同，前者為丙氨酸，而后者是纈氨酸。EV71的?VP1蛋白的第170位氨基酸是非常保守的，可能正是這一個氨基酸的變化，改變了?VP1蛋白的空間結構，導致病毒與受體結合能力下降，從而使其毒力發生根本的改變。

EV71感染多發生于?5歲以下嬰幼兒，但其易感因素、?傳播途徑、?發病機制及流行趨勢等均未明確。目前仍沒有安全有效的疫苗來預防?EV71的感染。EV71感染患者的治療主要以對癥治療為主，目前缺乏特異、?高效的抗病毒藥物。現階段報道較多并且療效相對明顯的則是用干擾素或是靜脈注射丙種球蛋白I?V?IG)。

目前，中藥治療EV71的報道還不多見，因此，抗EV71病毒的藥物的研究方興未艾。中草藥是天然寶庫，以其內在科學性和實踐的有效性，正日益受到世界各國醫藥學工作者的關注。中藥不僅具有耐藥性低、副作用和不良反應少等優點，而且還有抑制病毒復制、調節免疫功能、改善血液循環、解熱鎮痛、及抗菌消炎等綜合功效，其在防治EV71病毒方面具有獨特的優勢和廣闊的發展前景。因此，近年來，國內外均開展了抗EV71病毒中草藥的研究，取得了較好的結果。

靈芝是一種珍貴的藥用真菌，屬于擔子菌門，靈芝科，靈芝屬。靈芝科的真菌共98種，分屬于4個屬。其中在《中華人民共和國藥典》上收入的作為藥材靈芝來源的是靈芝和紫芝。現代研究表明，靈芝具有豐富的營養成分，含有人體必需的氨基酸、脂肪酸、微量元素等，同時是影響人體健康的膳食纖維的很好來源。藥理研究表明，靈芝對人體免疫系統、神經系統、心血管系統等均有很好的調節作用，同時具有抗種瘤、抗哀老作用。