[發(fā)明專利]一種丹參酮ⅡA琥珀酸酚酯衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110432821.9
• 申請日: 2011-12-21
• 公開（公告）號: CN102492014A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周長新;甘禮社;莫建霞;王真真
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種丹參酮ⅡA琥珀酸酚酯衍生物的制備方法，該丹參酮ⅡA琥珀酸酚酯衍生物可作為制備治療腫瘤、心腦血管疾病的前藥。

背景技術(shù)

丹參酮ⅡA是丹參中主要的有效成分之一，近年來對其進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA具有來越廣泛、突出的生物活性，如可抑制AngⅡ所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡和肥大（謝輝，鄭智.?丹參酮ⅡA?對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大、凋亡的影響.?高血壓雜志，2004，12?(4)?:359）、顯著改善自發(fā)性高血壓大鼠的左心室肥厚（柳鋒，鄭智，鐘強(qiáng).丹參酮ⅡA?對自發(fā)性高血壓大鼠左心室肥厚心肌細(xì)胞凋亡的影響。中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2004?,17?(8)?:1096），對大鼠肝星狀細(xì)胞氧應(yīng)激所致脂質(zhì)過氧化的抑制作用，在細(xì)胞水平上表現(xiàn)出顯著的抗肝纖維化效應(yīng)（楊偉峰，陳厚昌，夏筆軍.?丹參酮ⅡA?對肝星狀細(xì)胞增殖及分泌細(xì)胞外基質(zhì)的影響。實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2003?,19?(11)?:1191）以及通過改善腦線粒體能量代謝、抗氧化作用對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用（胡霞敏，周密妹，胡先敏，王君.?丹參酮ⅡA對腦缺血再灌注大鼠腦損傷的保護(hù)作用及對能量代謝的影響。中國臨床藥學(xué)雜志，2006，15（3），176-179）。實(shí)驗(yàn)表明，它對乳腺癌（Lu?Q,?Zhang?P,?Zhang?X,?Chen?J.?Experimental?study?of?the?anti-cancer?mechanism?of?tanshinone?IIA?against?human?breast?cancer.?International?Journal?of?Molecular?Medicine.?2009,?24(6),?773-780）、白血病（?Zhou?LL,??Chan?WK,??Xu?NH,??Xiao?K,?Luo,?HW,??Luo?K?Q,??Chang?DC.?Tanshinone?IIA,?an?isolated?compound?from?Salvia?miltiorrhiza?Bunge,?induces?apoptosis?in?HeLa?cells?through?mitotic?arrest.?Life?Sciences,?2008,?83?(11-12),?394-403.?）等腫瘤疾病也顯示出較好的治療價值?。隨著研究的深入展開，可望將丹參酮ⅡA開發(fā)成對心腦血管疾病、腫瘤等具有良好治療作用的新藥。丹參酮IIA結(jié)構(gòu)式為：

然而，天然存在的丹參酮ⅡA的致命缺陷是生物利用度極低，究其原因，一是由于水溶性差導(dǎo)致吸收差，這與其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)密不可分。丹參酮ⅡA作為一個二萜醌類化合物，是一個疏水性很強(qiáng)的平面分子，極性很小，在水中幾乎不溶，在甲醇、乙醇中溶解度也不大，只在一些弱極性有機(jī)溶劑如氯仿、乙酸乙酯、乙醚等中具有較好的溶解度，這一特點(diǎn)極大地限制了臨床應(yīng)用。其二是由于丹參酮ⅡA在經(jīng)口給藥后存在嚴(yán)重的肝首過效應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)入血液循環(huán)后血藥濃度極低，其生物利用度小于3.5%（Haiping?Hao,?Guangji?Wang,?Nan?Cui,?et?al.?Pharmacokinetics,?Absorption?and?Tissue?Distribution?of?Tanshinone?IIA?Solid?Dispersion[J].?Plant?Med.?2006.?72:?1311-1317.）。因此只有通過注射給藥才能克服這一缺點(diǎn)。目前已有將丹參酮IIA磺化做成丹參酮IIA磺酸鈉鹽，經(jīng)注射給藥可降低心肌耗氧量，縮小心肌梗死面積，臨床上對各種類型的心絞痛均有一定改善作用。然而其磺酸鈉鹽為離子型化合物，較難通過以脂質(zhì)及蛋白質(zhì)成分為基礎(chǔ)的生物膜結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，不利于發(fā)揮其廣泛的治療作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為克服上述技術(shù)缺陷，運(yùn)用前藥設(shè)計(jì)原理，提供一種丹參酮ⅡA琥珀酸酚酯類衍生物及其制備方法，通過以下方案實(shí)現(xiàn)：將丹參酮ⅡA溶于有機(jī)溶劑（按照重量（g）/體積（ml）比1:10-1:100），經(jīng)過氫化還原后，按照摩爾比1:1.1-1:1.5加入琥珀酸酐，再加入丹參酮ⅡA質(zhì)量10-300%的堿性催化劑，反應(yīng)完成后經(jīng)過柱層析分離純化，以石油醚：乙酸乙酯9:1洗脫，得到丹參酮ⅡA琥珀酸酚酯的目標(biāo)產(chǎn)物。

所述的有機(jī)溶劑選自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚中的一種或幾種。

所述的氫化還原方法包括鈀碳/氫氣還原，蘭尼鎳及加入鋅粉還原。加入的堿性催化劑包括DMAP、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺或N,N-二異丙基乙胺等。