[發(fā)明專利]一種頭孢克肟三水合物的結(jié)晶方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110429323.9
• 申請(qǐng)日: 2011-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102516262A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱家軍;呂秋波;侯仲軻;王宗利;劉磊;潘伯安;肖秋霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/22
• 分類號(hào): C07D501/22;C07D501/12;C07D501/04
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所 33220
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及頭孢克肟制備技術(shù)領(lǐng)域，即（6R,7R）-7-[[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（羧甲氧基）亞氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物的結(jié)晶方法。

背景技術(shù)

頭孢克肟三水合物是一個(gè)新型第三代高效廣譜的口服頭孢類抗菌素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌有廣譜抗菌作用，用于治療急性細(xì)菌感染性疾病，上、下呼吸道感染、肺炎、急性支氣管炎及慢性支氣管炎的急性發(fā)作及泌尿系統(tǒng)感染、耳鼻喉感染等疾病該藥對(duì)大部分內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，是迄今為止所有臨床使用的頭孢類抗生素中使用劑量最小的藥品，在體內(nèi)有持久的有效殺菌濃度，其作用強(qiáng)度與第三代注射用頭孢類抗生素相當(dāng)。

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目前頭孢克肟三水合物的結(jié)晶方法主要如下：

中國(guó)專利CN101016305A報(bào)道了將頭孢克肟甲酯水解、脫色后，在鹽存在下，從水中直接酸調(diào)結(jié)晶出頭孢克肟三水合物；

中國(guó)專利CN101319246A報(bào)道了將頭孢克肟甲酯水解、脫色后，加入乙醇，酸調(diào)結(jié)晶出頭孢克肟三水合物；

無(wú)論是從水中直接結(jié)晶還是加入乙醇結(jié)晶，所得產(chǎn)品質(zhì)量不高（≤95%），尤其是穩(wěn)定性普遍較差，40℃放置一個(gè)月，含量降低≥5%，給工業(yè)化生產(chǎn)和儲(chǔ)存帶來(lái)了極大不便。因此，急需開(kāi)拓一種既易于工業(yè)化生產(chǎn)又能保證產(chǎn)品質(zhì)量及提高穩(wěn)定性的頭孢克肟三水合物結(jié)晶方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢克肟三水合物的結(jié)晶方法，該方法工藝穩(wěn)定，質(zhì)量好，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且所得產(chǎn)品粒度均勻，流動(dòng)性好，產(chǎn)品穩(wěn)定性明顯提高。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取的具體技術(shù)方案如以下步驟：

一種頭孢克肟三水合物的結(jié)晶方法，

第一步，頭孢克肟甲酯水溶液加NaOH溶液水解；

第二步，加入溶劑，加熱至一定溫度，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至產(chǎn)品剛析出；

第三步，然后升溫，養(yǎng)晶一段時(shí)間，用鹽酸調(diào)pH，至產(chǎn)品大量析出，攪拌一定時(shí)間；

第四步，冷至5℃以下，過(guò)濾得到純化的頭孢克肟三水合物。

所述的第二步中，溶劑為極性質(zhì)子溶劑、極性非質(zhì)子溶劑或者兩者任意混合溶劑，用量分別是頭孢克肟水溶液體積的2-20%。

所述的極性質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或醋酸；極性非質(zhì)子溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO。

所述的第二步中，溶劑為丙酮或乙酸乙酯，用量?jī)?yōu)選結(jié)晶體系體積的10%。

所述的第二步中，溶劑優(yōu)選乙醇-丙酮和丙酮-乙酸乙酯混合，兩者用量分別為結(jié)晶體系體積的10%與2.5%。

所述的第二步中，加熱至溫度為0-50℃，優(yōu)選25-30℃。

所述的第二步中，調(diào)pH值為3.0-4.0，優(yōu)選pH為3.2-3.4。

所述的第三步中，升高溫度1-10℃，養(yǎng)晶時(shí)間為10-180min，優(yōu)選升高溫度至3-5℃，養(yǎng)晶時(shí)間為60-90min。?

所述的第三步中，調(diào)pH值為2.0-3.0，攪拌時(shí)間為10-90min；優(yōu)選pH為2.1-2.3，攪拌時(shí)間為30-60min。

本發(fā)明有益效果：目前頭孢克肟三水合物結(jié)晶工藝主要是從水中直接結(jié)晶，所得產(chǎn)品質(zhì)量不高（≤95%），尤其是穩(wěn)定性差，40℃放置一個(gè)月，含量降低≥5%，給工業(yè)化生產(chǎn)和儲(chǔ)存帶來(lái)了極大不便。本發(fā)明通過(guò)水中加入至少一種溶劑，不僅除雜效果非常好，產(chǎn)品質(zhì)量高（≥99.5%），，而且所得產(chǎn)品粒度均勻，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性非常好，40℃放置一個(gè)月，含量降低≤0.2%，解決了目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)頭孢克肟三水合物質(zhì)量不好及穩(wěn)定性差的問(wèn)題。

具體實(shí)施方式

參考例（中國(guó)專利CN101319246A方法）

在500ml干燥四口燒瓶中，加入300ml純化水、攪拌下加入頭孢克肟甲酯干品20g（0.043mol），攪拌均勻后，冷卻至5℃，加入170g?3.7～4.0%?NaOH溶液，TCL檢測(cè)合格后，控制溫度在0～5℃，加?14.6%鹽酸溶液至pH=5.2，調(diào)畢加入1.6g活性炭、攪拌脫色30min，脫色畢，過(guò)濾。

過(guò)濾畢，加入200ml乙醇，升溫至28℃后，開(kāi)始加14.6%鹽酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至2.5，保持30min，降溫至0℃，攪拌3h。放料過(guò)濾。35℃以下真空干燥，得頭孢克肟三水合物17.9g。收率：82.03%，含量94.35%,穩(wěn)定性：40℃放置一個(gè)月，含量89.32%。