[發明專利]與5-FU和5-FU前藥組合施用DPD抑制劑的方法

無效

• 申請號: 201110428415.5
• 申請日: 2005-12-05
• 公開（公告）號: CN102441170A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: T·斯佩爾特;W·P·彼得斯;D·W·庫菲;B·休伯
• 申請（專利權）人: 阿迪赫里克斯技術公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/513;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 焦麗雅

本申請是申請號為200580041405.9，申請日為2005年12月5日，發明題目為“與5-FU和5-FU前藥組合施用DPD抑制劑的方法”的分案申請。

發明背景

發明領域

本發明總體涉及癌癥治療，更具體地講，涉及使用DPD抑制劑聯合5-FU和/或5-FU前藥的癌癥治療。

相關技術的說明

5-氟尿嘧啶(5-FU)業已在臨床上被用于治療癌癥患者的實體瘤超過30年時間(Ansfield等，Cancer?39：34-40，1977；Grem等，Cancer?Treat?Rep?71：1249-1264，1987；Chabner等，Cancer，Principles?and?Practice?of?Oncology，2^nd?Ed，pp?287-328Philadelphia，PA：J?B?Lippincott?Co，1985)。5-FU必須通過代謝轉化成偽尿苷核苷酸(例如，FUMP，FUDP，FUTP)和偽脫氧尿苷核苷酸(例如，FdUMP，FdUDP，FdUTP)而被激活，所述偽核苷酸能干擾DNA合成和RNA功能(參見Meyers，Pharmacol?Rev，33：1-15，1981；Dasher等，Pharmac?Ther?48：189-222，1990)。由于5-FU與它的天然對應物尿嘧啶的不同僅在于5位的氟取代，它在癌癥患者體內能夠容易地被激活。不幸的是，它與尿嘧啶的結構相似性也導致它被快速和廣泛轉化成沒有抗腫瘤活性的降解產物。所述代謝過程被稱作失活。5-FU迅速地被酶二氫嘧啶脫氫酶(DPD：EC1312，尿嘧啶還原酶)失活(Meyers，Pharmacol?Rev，33：1-15，1981；Dasher等，Pharmac?Ther?48：189-222，1990)。因此，5-FU用于治療癌癥的抗腫瘤功效取決于代謝轉化成抗腫瘤核苷酸(激活)和代謝轉化成無用的代謝物(失活)之間的微妙的平衡。

另外，由于5-FU的代謝失活產生了若干臨床問題。首先，由于DPD水平在個體之間不同(Fleming等，Cancer?Res?52：2899-2902，1992；Grem等，Cancer?Chemother?Pharmacol?40：117-125，1997)以及在一天中在個體體內波動(Grem等，Cancer?Chemother?Pharmacol?40：117-125，1997；Harris等，Cancer?Res?50：197-201，1990；Petit等，Cancer?Res?48：1676-1679，1988)，由給予的劑量產生的5-FU的系統水平有很大變化，并因此使得功效和毒性高度不可預測。在極端情況下，當用‘標準’治療劑量的5-FU治療時，DPD遺傳缺陷型患者會經歷嚴重的且有時候是致命的毒性(參見Morrison等，Oncol?Nurs?Forum?24：83-88，1997綜述)。其次，胃腸道DPD的可變水平(Ho等，Anticancer?Res?6：781-784，1986；Naguib等，Cancer?Res?45：5405-5412，1985；Spector等，Biochem?Pharmacol46：2243-2248，1993)導致了口服5-FU的高度變化的吸收(Christophidis等，Clin?Pharmacokinetics?3：330-336，1978；Cohen等，Cancer?Chemother?Rep?58：723-731，1974；Finch等，Br?J?Clin?Pharmacol?7：613-617，1979)，并因此可導致藥物的不可預測的血漿水平，并且產生不希望的毒性或不充分的功效。第三，含有高水平DPD的腫瘤不太可能對5-FU治療產生反應(Etienne等，J?Clin?Oncol?13：1663-1670，1995；Fischel等，Clin?Cancer?Res1：991-996，1995)。最后，5-FU的降解產物可能產生神經毒性(Okeda等，Acta?Neuropathol?81：66-73，1990；Koenig等Arch?Neurol?23：155-160，1970)，心臟毒性(等，Lancet?337：560，1991；Lemaire等，Br?J?Cancer?66：119-127，1992)，手掌-足底赤型感覺遲鈍(手-足綜合征)(Hohneker，Oncology?12：52-56，1998)，和GI毒性(Spector等，Cancer?Res?55：1239-1241，1995)，并且表現出干擾抗腫瘤活性(Spector等，Cancer?Res?55：1239-1241，1995；Cao，等，Pharmacol?59：953-960，2000)。