[發明專利]一種胸腺肽α1藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110427640.7
• 申請日: 2011-12-16
• 公開（公告）號: CN102441160A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 姚志勇;李新宇;支欽
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K9/08;A61P1/16;A61P31/20;A61P37/04
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技術領域：

本發明涉及胸腺肽α1制劑，尤其涉及一種胸腺肽α1注射制劑藥物組合物。

背景技術：

胸腺肽α1(Thymosin?α1)，結構式如(I)所示，是免疫增強劑，用于治療慢性乙型肝炎和增強免疫系統反應性的作用機制已完全闡明。其氨基酸序列為：AC-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH。多項體外試驗顯示，本品通過刺激外周血液淋巴細胞絲裂原來促進T淋巴細胞的成熟，增加抗原或絲裂原激活后T細胞分泌的干擾素α、干擾素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同時增加T細胞表面淋巴因子受體水平。本品還可通過對CD4細胞的激活，增強異體和自體的人類混合淋巴細胞反應。本品可能增加前NK細胞的聚集，而干擾素可使其細胞毒性增強。

胸腺肽α1在普通的水溶液中穩定性很差，并且皮下注射后，患者會感覺不適，本發明所提供的胸腺肽α1藥物組合物穩定性顯著增加，利于藥品的流通及使用，并為患者廣泛接受。

發明內容：

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種更加穩定的胸腺肽α1注射制劑藥物組合物。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，其特征在于：包括胸腺肽α1?1-100mg/ml、輔料10-150mg/ml、緩沖液10-250mM及適量氫氧化鈉或鹽酸調節pH值為5.0-7.5，其中緩沖劑為硫酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽或其混合物。

其中，所述輔料包括賦形劑、抗氧化劑和局部止痛劑，賦形劑優選山梨醇與乳糖的混合物，抗氧化劑優選亞硫酸氫鈉，局部止痛劑優選三氯叔丁醇，緩沖劑優選磷酸二氫鈉，pH值優選6.0-7.0。

本發明還提供了制備含胸腺肽α1的注射劑藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟：

(1)將藥用輔料溶于注射用水中，充分溶解；

(2)向步驟(1)中獲得的水溶液中加入胸腺肽α1，并將其充分溶解；

(3)向步驟(2)中獲得的水溶液中加入pH調節劑，調節至所需pH值；

(4)過濾并冷凍干燥步驟(3)制備的溶液。

本發明的有益效果：穩定性顯著增加，利于藥品的流通及使用，并為患者廣泛接受。

具體實施方式：

本發明為了考察賦形劑的量、pH值、緩沖鹽根離子對注射用胸腺肽α1注射劑藥物組合物的穩定性影響，進行了大量實驗研究。已經證實，兩種填充糖組合物優于一種填充糖，具體結果如下：山梨醇+乳糖＞山梨醇+甘露醇＞山梨醇+蔗糖＞山梨醇＞甘露醇＞蔗糖。同時，對制劑的pH值范圍也做了大量研究，結果表明最佳pH范圍為6.0-7.5。

下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。

實施例1

實施例1胸腺肽α1注射劑藥物組合物配方為：1.6mg/ml胸腺肽α1，4mg/ml山梨醇，4mg/ml乳糖，10mg/ml亞硫酸氫鈉，8mg/ml三氯叔丁醇，20mM磷酸二氫鈉，醋酸調節pH為6.5。

其制備過程如下：向1000ml燒杯中加入4g山梨醇，4g乳糖，10g亞硫酸氫鈉，8g三氯叔丁醇，加入注射用水充分溶解，加入胸腺肽α1，至其最終的定容濃度為1.6mg/ml，加入磷酸二氫鈉至其濃度為20mM，并且用1NHCl將pH調節至6.5，加注射用水定容。在過濾前，注射液中加入12.5g活性碳，在攪拌下吸附熱原30分鐘，脫碳過濾。濾液經0.22μm鈦棒過濾器過濾，再經0.22μm微孔濾膜除菌過濾。分裝于10ml玻璃小瓶，冷凍干燥，壓塞，扎蓋，獲得濃度為1.6mg/ml注射用胸腺肽α1制劑。

由實施例1制得注射用胸腺肽α1制劑1000支，通過加速試驗對其穩定性進行了考察。通過動物血管刺激性、肌肉刺激性及過敏性實驗，對局部刺激性進行了考察。通過與常用輸液配伍，觀察其外觀、有關物質及含量變化考察了其在常用輸液中的穩定性。

加速試驗：

上市對照品與實施例1樣品對比

分別將市售的注射用胸腺肽α1制劑對照品和實施例一的一批樣品放入溫度為40±2℃、相對濕度為75％±5％的恒溫恒濕箱中進行考察，分別在0、1、2、3和6個月時取樣測定，結果見表1-1和表1-2。

表1-1市售對照品加速試驗結果