[發明專利]唾液酸衍生物在制備PEG脂質衍生物修飾制劑中的應用

有效

• 申請號: 201110426032.4
• 申請日: 2011-12-19
• 公開（公告）號: CN103157112A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 鄧意輝;佘振南;王龍;嚴米娜;王春玲;趙永雪
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/127;A61K31/7032;A61P3/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及唾液酸衍生物在制備PEG脂質衍生物修飾制劑中的應用，該制劑能消除或減弱PEG化制劑的加速血液清除現象。

背景技術

聚乙二醇（polyethylene?glycol，PEG）別名聚氧乙烯醇或聚氧乙烯二醇，系環氧乙烷與單乙二醇（或雙乙二醇）在堿性催化劑催化之下聚合而成，分子質量因聚合度不同而異，通常在200～35?000之間，其化學通式為HOCH₂(CH₂?OCH₂)n?CH₂OH。

聚乙二醇水溶性良好并能與很多有機物組分較好的相容，還具有低毒、對機體無刺激性、免疫原性低的特點，因此在藥劑學領域具有廣泛的應用。如可以作為溶劑增加藥物的溶解度，作為片劑的潤滑劑和黏合劑，作為緩控釋制劑的骨架材料，作為軟膏劑的基質，或是作為蛋白類藥物的穩定劑。PEG是經美國食品藥品管理局(FDA)批準的極少數能作為體內注射藥用的合成聚合物之一，1991年第1種用聚乙二醇修飾的蛋白藥物PEG腺苷脫氨酶獲得FDA批準上市，用于治療兒童免疫缺陷癥，目前已經有多種PEG修飾蛋白藥物上市，如PEG化天冬酰胺酶、PEG化干擾素a-2b和PEG化粒細胞集落刺激因子等（胡永祥，牛津梁，張文博，等．聚乙二醇修飾藥物技術的研究進展[J]．中國生化藥物雜志，2004，25(6)：369．373）。

將聚乙二醇或其衍生物用于藥物分子的修飾，可以降低蛋白多肽類藥物的免疫原性和抗原性；增加藥物的穩定性，降低酶降解作用；延長藥物的血漿半衰期，減小血藥濃度波動；改善體內藥物分布，增強靶向性等。若將聚乙二醇或其衍生物修飾于載體表面也可獲得相似的效果。例如，脂質體具有良好的生物相容性，可改變所包封藥物的體內分布而提高藥物的治療指數，但普通脂質體進入體內后較易被單核巨噬細胞系統（mononuclear?phagocyte?system，MPS）攝取，導致其迅速從血液中清除并在MPS相關器官(如肝和脾)蓄積。若將聚乙二醇脂質衍生物修飾于脂質體表面（稱為PEG化脂質體），從而形成“構象云”(conformational?clouds)和水化膜，為脂質體提供了較大的空間位阻并掩蓋其表面疏水性結合位點，降低MPS對脂質體的識別和攝取，延長其體內循環時間，從而可以更好地借助EPR（enhanced?permeability?and?retention?effect）效應或靶向基團的作用實現脂質體藥物的靶向分布，同時也使藥物的物理、化學和生物學穩定性得到改善。1995年底，PEG化的阿霉素脂質體Doxil^?經FDA批準在美國上市用于乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、艾滋病引起的卡波氏肉瘤的治療。

鑒于PEG化載體/藥物的獨特優勢，以及上市產品所帶來的可觀社會效益和經濟效益，世界各國政府都投入大量的人力、財力和資源，進行諸如PEG化脂質體、PEG化樹枝狀（dendrimer）給藥系統、PEG化納米粒、PEG化膠束、PEG化藥物、PEG化酶等方面的研究，特別是PEG化結合主動靶向配體、基因轉染、細胞穿透肽、RNA干擾治療等21世紀主攻方向的研究。