[發(fā)明專利]R-2-O-芐基-3-O-對(duì)甲氧基苯甲基-β-D-甘露糖及一類FDL前體的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110422087.8
• 申請(qǐng)日: 2011-12-16
• 公開（公告）號(hào): CN102643314A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 桂媛;王海東;陳建軍;徐志紅;姚成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常熟華益化工有限公司
• 主分類號(hào): C07H15/18
• 分類號(hào): C07H15/18;C07H1/00
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 汪旭東

1.一種如化合物8所示的R-2-O-芐基-3-O-對(duì)甲氧基苯甲基-β-D-甘露糖的制備方法，其步驟如下：

所述的R是苯基、甲基苯基、二甲基苯基，R1是甲基、乙基、丙基或異丙基；

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物6、1-(苯基亞硫酰基)哌啶(BSP)、2，4，6-三丁基嘧啶(TTBP)在非質(zhì)子溶劑中，與三氟甲磺酸酐(Tf₂O)低溫下發(fā)生反應(yīng)；

(2)反應(yīng)結(jié)束后再加入醇類溶劑繼續(xù)在低溫下反應(yīng)；

(3)待原料反應(yīng)完慢慢升溫至室溫，加入非質(zhì)子溶劑和酸的水溶液反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束純化得到化合物8；

所述非質(zhì)子溶劑是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亞砜、N，N二甲基甲酰胺或者它們的混合物；

所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇；

所述的酸的水溶液是pH值為1-5的酸；

其中化合物6與1-(苯基亞硫酰基)哌啶(BSP)、2，4，6-三丁基嘧啶(TTBP)、三氟甲磺酸酐(Tf₂O)摩爾比為1∶1～5∶2～10∶1～5：，化合物6與醇類溶劑、酸類物質(zhì)的摩爾比為1∶1～50∶10～100。

2.一種包含權(quán)利要求1所述的一類4-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基-β-D-半乳糖苷)-β-D-甘露糖的制備方法，其步驟如下：

(1)以D-甘露糖為起始原料，經(jīng)過(guò)乙酰化反應(yīng)，生成化合物1；

(2)化合物1在1位上發(fā)生硫代反應(yīng)，生成化合物2；

(3)化合物2經(jīng)過(guò)脫乙酰基保護(hù)，生成化合物3；

(4)對(duì)化合物3進(jìn)行4，6位羥基縮醛保護(hù)，形成六元環(huán)，即生成化合物4；

(5)對(duì)化合物4進(jìn)行選擇性保護(hù)3位羥基得到化合物5，即R-3-O-對(duì)甲氧基苯甲基-4，6-O-對(duì)甲氧基苯亞甲基-1-硫代-α-D-甘露糖；

(6)化合物5在2位上經(jīng)過(guò)卞基保護(hù)得到化合物6；

(7)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物6、1-(苯基亞硫酰基)哌啶(BSP)、2，4，6-三丁基嘧啶(TTBP)在非質(zhì)子溶劑中，與三氟甲磺酸酐(Tf₂O)低溫下發(fā)生反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后再加入醇類溶劑繼續(xù)在低溫下反應(yīng)；待原料反應(yīng)完慢慢升溫至室溫，加入非質(zhì)子溶劑和酸的水溶液反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束純化得到化合物8；

所述非質(zhì)子溶劑是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亞砜、N，N二甲基甲酰胺或者它們的混合物；

所述的醇類溶劑是甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇；

所述的酸的水溶液是pH值為1-5的酸；

其中化合物6與1-(苯基亞硫酰基)哌啶(BSP)、2，4，6-三丁基嘧啶(TTBP)、三氟甲磺酸酐(Tf₂O)摩爾比為1∶1～5∶2～10∶1～5：，化合物6與醇類溶劑、酸類物質(zhì)的摩爾比為1∶1～50∶10～100；

(8)化合物8經(jīng)過(guò)選擇性保護(hù)6位羥基，二糖連接，4，6位脫保護(hù)，4，6位酰化反應(yīng)，2位脫芐基反應(yīng)，酰化反應(yīng)得到化合物15。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的步驟(4)是化合物3在N，N二甲基甲酰胺(DMF)中，與催化劑對(duì)甲氧基苯磺酸，在室溫下加入縮醛保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)，加入調(diào)堿試劑溶液，析出白色固體過(guò)濾，使用非質(zhì)子溶劑和水洗，干燥得到化合物4，其中化合物4與催化劑的摩爾比為1∶0.01～1，縮醛保護(hù)基團(tuán)是4-甲氧基苯甲醛二甲基縮醛或苯甲醛二甲基縮醛。