[發明專利]一種注射用培美曲塞二鈉的制備工藝

無效

• 申請號: 201110420626.4
• 申請日: 2011-12-15
• 公開（公告）號: CN102525955A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 王寧;顏彥;李勵
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

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技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種注射用培美曲塞二鈉的制備工藝。?

背景技術

????世界衛生組織預測，在未來幾十年中，癌癥死亡人數將顯著增加，至2015年估計為900萬例，2030年將增至1140萬例。全球抗腫瘤藥市場是繼心血管藥和中樞神經系統藥后的第三大醫藥市場，目前正迅速發展。據預測，至2010年，腫瘤藥物的銷售額將增至500多億美元，增長率為11%以上。?

????培美曲塞二鈉（pemetrexed?disodium，MTA，LY231514）是基于經典的抗代謝類藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基礎上研制的新一代抗代謝藥，由禮來公司（Eli?Li1y，Inc）研發，商品名為Alimta。它作用于葉酸依賴性代謝途徑，但不同的是，甲氨蝶呤主要作用于二氫葉酸還原酶（DHFR），氟尿嘧啶主要抑制胸苷酸合成酶（TS），而培美曲塞作用于該途徑中的多個酶，為多靶點抗葉酸藥物，具有較好的臨床應用前景。除FDA批準的適應證：惡性胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌外，培美曲塞單藥或聯合化療對多種腫瘤有明顯的治療作用。因此，培美曲塞的上市無疑對腫瘤患者是一個好消息。?

培美曲塞藥代動力學評價在426例多種腫瘤類型的患者中進行，采用單藥治療，劑量為0.2-838mg／m²，10分鐘靜脈內給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內，70％-90％的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8mL／min（肌酐消除率是90mL/min），對于腎功能正常的患者，體內半衰期為3.5小時；隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度（Cmax）會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學參數，培美曲塞呈現一穩態分布容積為16.1升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81％，且不受腎功能影響。?

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發明內容

本發明關鍵技術表現在工藝篩選和優化，我們根據培美曲塞二鈉的性質，按照藥劑學凍干粉針制劑制備的一般原則，以含量、有關物質等為檢測指標，優選本制劑工藝，最終確定工藝流程。?

本發明所提供的注射用培美曲塞二鈉包括如下組分：培美曲塞二鈉、甘露醇、鹽酸或氫氧化鈉以及注射用水。?

本發明提供的培美曲塞二鈉注射劑的制備工藝包括如下步驟：?

（1）膠塞清洗、滅菌：

將膠塞送入膠塞清洗機清洗，漂洗至可見異物合格，放入真空滅菌烘箱滅菌，裝入專用不銹鋼桶，密封。

（2）西林瓶清洗滅菌：?

將西林瓶傳入洗瓶機清洗，洗凈后的西林瓶送入隧道烘箱滅菌備用。

（3）鋁塑蓋消毒：?

將鋁塑組合蓋進行消毒，取出鋁塑組合蓋倒入專用儲存桶中，封好備用。

（4）配液：?

將處方量的甘露醇溶解于室溫注射用水中，攪拌溶解，再加入培美曲塞二鈉攪拌溶解，測定pH值，用酸或堿溶液調節pH值至中性；補足注射用水量；加入活性炭，攪拌，脫炭吸附，經濾芯除菌過濾。過濾前需對濾芯進行氣泡點試驗，且應符合規定。過濾后的藥液取樣進行中間體檢測，測pH、含量。

（5）將檢驗合格的藥液灌裝于管制瓶中，并半加塞；?

（6）真空冷凍干燥：

預凍：把分裝好的藥品放入凍干箱內擱板上預凍；

升華干燥：預凍結束后，開始升溫升華干燥；

再干燥。

（7）壓膠塞，出箱，軋蓋，目檢；?

??（8）包裝，成品檢驗合格后進行儲存。

????依據本發明所提供的制備工藝制得的培美曲塞二鈉注射劑各項指標完全符合國家標準，制品的成型性有所改善。該工藝適于工業化生產。?

具體實施方式

下面結合具體的實施例對本發明的方案作進一步描述。為表述方便，述及的化合物用其通用名表示。?

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