[發明專利]芳香化酶抑制劑在制備抗肝硬化或抗肝纖維化的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201110418167.6
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN103157110A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 張志剛;覃文新;王亞輝
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/566;A61K31/4196;A61P1/16
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳文青

技術領域

本發明涉及芳香化酶抑制劑新的制藥用途，具體來說，本發明涉及芳香化酶抑制劑在制備抗肝硬化或抗肝纖維化的藥物中的應用。

背景技術

肝硬化是嚴重危害人類健康的常見慢性病之一。肝纖維化是肝硬化的病理學基礎，多種病因(如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性肝病、藥物及化學因素損傷等)引起肝臟損害和炎癥，導致肝纖維化，最終發展為肝硬化。肝纖維化是細胞外基質過度沉積的結果，也是進一步向肝硬化發展的主要中間環節。肝星狀細胞(Hepatic?Stellate?Cells，HSCs)的活化和增殖是肝纖維化形成的中心環節。在病理情況下，HSCs被激活，失去原有的表型和功能，被激活的HSCs快速轉化成為肌成纖維樣細胞，肌成纖維細胞過度增殖，同時大量合成I、III型膠原等細胞外基質(Extracellular?Matrix，ECM)，最終導致肝纖維化。目前認為，肝纖維化是一個可逆的過程，因此，抗纖維化治療可阻止甚至逆轉肝纖維化，防止肝硬化的發生，故一直受到高度重視。

芳香化酶抑制劑是一類治療絕經后婦女乳腺癌和卵巢癌的有效藥物。它們通過阻斷芳香化酶活性來抑制內源性雌激素合成，從而抑制腫瘤生長。依據其化學結構可以將芳香化酶抑制劑分為甾體類(I型抑制劑)和非甾體類(II型抑制劑)。代表性的芳香化酶抑制劑有依西美坦(Exemestane，縮寫EXE)、福美司坦(Formestane)、來曲唑(Letrozole，縮寫LET)和阿那曲唑(Anastrozole)，其中，依西美坦和福美司坦屬于甾體類的I型抑制劑，來曲唑和阿那曲唑則屬于非甾體類的II型抑制劑。

依西美坦????????雄烯二酮????????福美司坦

來曲唑??????????????????????????阿那曲唑

依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，屬于第三代芳香酶抑制劑，是治療絕經后婦女乳腺癌的一種有效藥物，其臨床應用日益廣泛。依西美坦在結構上和天然雄烯二酮相似，能夠作為底物被芳香化酶活性中心所識別。在被芳香化酶修飾為一種活性中間體后，和芳香化酶底物結合位點形成不可逆的共價結合，使芳香化酶永久失活。因此，也被稱為自殺性抑制劑。

福美司坦用于自然或人工絕經的乳腺癌病人，包括他莫昔芬等其它內分泌治療無效的病人。

來曲唑是一種可逆的非甾體類芳香化酶抑制劑，能與芳香化酶底物結合位點非共價結合，從而阻止雄激素結合到催化位點，抑制雌激素合成。

阿那曲唑為一種強效、選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑。可抑制絕經期后患者腎上腺中生成的雄烯二酮轉化為雌酮，從而明顯地降低血漿雌激素水平，產生抑制乳腺腫瘤生長的作用。另外，阿那曲唑對腎上腺皮質類固醇或醛固酮的生成沒有明顯影響。

依西美坦和福美司坦都屬于I型芳香化酶抑制劑，無論是分子結構還是抑制芳香化酶活性的作用方式都高度相似。

來曲唑和阿那曲唑都屬于II型芳香化酶抑制劑，無論是分子結構還是抑制芳香化酶活性的作用方式都高度相似。

發明內容

本發明的一個目的是提供芳香化酶抑制劑的新用途。

具體來說，本發明一方面涉及芳香化酶抑制劑在制備抗肝硬化藥物中的應用。

本發明的另一方面涉及芳香化酶抑制劑在制備抗肝纖維化作用的藥物中的應用。

在一個實施方案中，所述的芳香化酶抑制劑是依西美坦或福美司坦。

在另一個實施方案中，所述的芳香化酶抑制劑是來曲唑或阿那曲唑。

附圖說明

圖1a顯示了實施例3中對照組(CCl₄)、依西美坦組和來曲唑組的血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的結果。

圖1b顯示了實施例3中對照組(CCl₄)、依西美坦組和來曲唑組的血清門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的結果。

圖2a-2c顯示了實施例4中對照組(CCl₄)、依西美坦組和來曲唑組的H&E染色結果。

圖3a-3c顯示了實施例4中對照組(CCl₄)、依西美坦組和來曲唑組的苦味酸天狼星紅染色結果。

圖4顯示了實施例5中依西美坦對大鼠肝星狀細胞增殖的影響。

圖5顯示了實施例5中來曲唑對大鼠肝星狀細胞增殖的影響。

具體實施方式

下面基于具體的實施例對本發明作進一步詳細的描述。

下列實施例中，依西美坦和來曲唑購自Sigma-A]drich公司，四氯化碳(CCl4)和橄欖油購自國藥集團化學試劑有限公司。